Maladie de Parkinson: Problèmes thérapeutiques Vina del Mar, 15 mars 2008 Pierre Cesaro Pôle neurolocomoteur INSERM U 841 NPI GHU Chenevier Mondor Créteil (France)

Lésions progressives et diffuses

Des traitements adaptés au stade de la maladie

SYMPTOMES PARKINSONIENS MOTEURS VEGETATIFS COGNITIFS et PSYCHIQUES Dopa dépendants Cardiovasculaires digestifs Génito urinaires Dépression anxiété hallucinations délire Détérioration démence AXIAUX

STADES EVOLUTIFS: test à la LévoDOPA

PREMIER TRAITEMENT: Lequel?

Survival Distribution Function Délai d’apparition de Dyskinésies: intérêt d’un traitement plus”continu” ou moins “pulsatile” 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 Survival Distribution Function 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 P < 0.001 0.0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 Time (Months) Therapy Levodopa (N=146) Pergolide (N=147)

TROUBLES MOTEURS: 3 CATEGORIES AKINESIE • de fin de dose, du matin, de la nuit, de l'après-midi • paradoxale , résistante • ON-OFF DYSKINESIES ET DYSTONIES • horaire: milieu, début et fin de dose, dystonie matinale • sémiologie : choréique, athétosique, ballique, dystonique TROUBLES MOTEURS TARDIFS • troubles de déglutition et de la parole • dystonie et déformations articulaires freezing, troubles posturaux

Premières fluctuations: association Le patient est sous L-DOPA: risque élevé de présenter des dyskinésies; un essai a récemment confirmé l’avantage d’un agoniste retard (ropinirole); Le patient sous monothérapie agoniste: intérêt d’adjoindre immédiatement de l’entacapone?

Lévodopa avant et après Entacapone - Doses répétées Patients parkinsoniens fluctuants Lisse les taux plasmatiques de lévodopa ; Prolonge action antiparkinsonienne 5000 * Phase “On” 4500 * Phase “Off” 4000 3500 sans entacapone 3000 plus entacapone 2500 Levodopa Plasmatique (ng/ml) (levodopa réduite de 30%) 2000 1500 1000 500 90 180 270 360 450 540 630 720 Temps (min) Stocchi F et al. Movement Disorders 2000; 15 (Suppl 3): 127. Warren Olanow . Neurology 2000 ; 55 (Suppl 4) : S72-S77-S77 -S77

AKINESIE MODEREE Nocturne : prise vespérale – agoniste retard Du matin : prise matinale – L-Dopa dispersible De l'après-midi : régime alimentaire (hypoprotidique); ICOMT penser à la tolcapone; augmenter les agonistes

AKINESIE SEVERE OFF brutal: lévodopa « dispersible »; apomorphine; agonistes oro dispersibles: à venir Akinésie résistante: apomorphine à la pompe; neurochirurgie de stimulation du STN jéjunostomie (Duodopa): exceptionnellement

DYSKINESIES Amantadine : bénéfice modeste, transitoire ICOMT et réduction de posologie de L-Dopa Pompes à apomorphine: lourdeur+++ et prix, mais tolérance bonne. Bêta-bloqueurs Alpha-bloqueurs neuroleptiques atypiques: clozapine seule anti-5HT... neurochirurgie de stimulation du STN Attention aux antidépresseurs “sérotoninergiques”

Quelques exemples de traitements « continus »

PERFUSION CONTINUE D ’AGONISTE

Ropinitrole pbo rotigotine Lancet neurol, 2007

ITT Per protocole Ropinitrole pbo rotigotine

Stimulation cérébrale profonde Stimulation thalamique Stimulation sous thalamique Stimulation Pallidale Grenoble Pr. A.Benabid 1993 Coupe coronale

TROUBLES MOTEURS TARDIFS 1 FREEZING Réduction des posologies rarement efficace; Canne adaptée et autres stimulus: visuel ; injonction verbale ; changement de mouvement CHUTES ET TROUBLES POSTURAUX Rééducation: précautions lors du demi-tour; lutte contre la rétropulsion Assistance: canne tripode ; appuis manuels Protection : fauteuil roulant ESSAIS DE NEUROSTIMULATION STN basse fréquence, PPN, Cortex

TROUBLES MOTEURS TARDIFS 2 DYSTONIES: physiothérapie toxine botulinique orthopédie (camptocormie)

Neuroprotection: essais nombreux…

Mais décevants…

Neuroprotection: exemple de la nicotine: effets variables selon le modèle animal Quik et coll, 2007

Nicotine: pas tous les agonistes nicotiniques, relation effet-dose Visanji et coll, 2006

Nicotine: des résultats préliminaires chez l’homme 1990-2005: Des essais discordants Effet de la dose (> 40mg/j) Un essai pilote prospectif Un essai contrôlé en cours

THERAPIE GENIQUE Neurotrophines: GDNF, Neurturine Parkine: neuroprotection Traitement symptomatique continu: GABA: un essai publié; Enzymes de synthèse de la Dopamine un essai en cours;

Thérapie génique: essai PROSAVIN

Thérapie génique: essai PROSAVIN

Thérapie génique: essai PROSAVIN

Gracias por su atencion