Les HTA de la grossesse: Dépister-Traiter-Eduquer JABOURECK OLIVIER C.H. douai SAMEDI 17 MARS 2012 Société de médecine de DOUAI La grossesse est un évènement heureux dans 9 cas sur 10. La grossesse normale résulte d’un état de tolérance physiologique de l’endothélium vis à vis du trophoblaste. La perte de cette tolérance caractérise les syndrômes vasculo-placentaires; dans 1 cas sur 10, la grossesse va effectivement se compliquer d’une anomalie de la placentation, véritable maladie de l’endothélium, conduisant à une ischémie placentaire avec des conséquences systémiques, rénales, hépatiques, cérébrales. Ces complications peuvent être mortelles pour la mère dans un cas sur trois et de conséquences foetales et néonatales (1 cas sur 5) redoutables comme le retard de croissance intra utérin, la mort fœtale, la prématurité et la mortalité néonatale. Plusieurs facteurs dont l’HTA préexistante à la grossesse concourent à ces anomalies de placentation. Les symptômes clinique et biologiques apparaissent après plusieurs semaines d’évolution le plus souvent au cours du troisième trimestre voir en post partum immédiat alors que l’évènement causal (ischémie placentaire) s’est constitué bien avant, au cours du premier trimestre (16-18 semaines d’aménorrhée), lors de la placentation. L'HTA et la protéinurie en seront les symptômes principaux, Il est très important de surveiller et de programmer la grossesse chez la femme hypertendue « chronique » pour arrêter notamment les traitements tératogènes. Toutefois la grossesse évoluera normalement le plus souvent chez ces femmes hypertendues chroniques.

Les « HTA » de la grossesse Préeclampsie Décidua Myomètre Artères utéro-placentaires - Entité clinique hétérogène IIdaire à une anomalie de placentation véritable maladie vasculaire !! - HTA = symptôme le plus fréquent - 10 à 15 % des grossesses Graves encore: 30 % décès maternels 20 % mortalité fœtale et néonatale Les syndrômes hypertensifs de la grossesse sont une entité clinique hétérogène consécutifs à une placentation défectueuse. Le terme de « syndrômes vasculo-placentaires » serait le terme le plus approprié. Ils concernent 10-15 % des grossesses, sont responsables de 30% des décès maternels (première cause de décès maternel) et de 20% des cas de mortalités fœtales et néonatales (première cause de morbi-mortalité fœtale et néonatale). Le risque évolutif de ces grossesses survient essentiellement dans les situations de pré éclampsie c’est-à-dire les situations associées à une atteinte rénale et/ou hépatique et les situations d’éclampsie, complication redoutable avec atteinte cérébrale. Le terme d’apparition de la pré éclampsie (< 34 semaines d’aménorrhée) est un facteur pronostic péjoratif. Il est donc très important de dépister précocement d’éventuelles complications chez les femmes à risque vasculo-placentaire.

Définition de l’HTA au cours de la grossesse Mesures conventionnelles PAS ≥ 140 mm Hg et/ou PAD ≥ 90 mm Hg : à n’importe quel terme de la grossesse après 2 mesures élevés à deux consultations ≠ La définition de l’HTA au cours de la grossesse fait encore référence aux mesures répétées faites en consultation. Quelques particularités pour mesurer la PA chez la femme enceinte : il convient quand on utilise la méthode auscultatoire des bruits de Korotkoff d’utiliser la phase V (disparition des bruits du cœur) pour évaluer la PA diastolique plutôt que la phase IV (diminution des bruits); la phase V est plus proche de la PA sanglante et a une meilleure valeur prédictive sur les complications materno-fœtales. La mesure doit se faire aux deux bras, à distance de l’examen gynécologique. La mesure sera faite en position assise ou en décubitus latéral gauche à partir du deuxième trimestre en raison de la compression mécanique de l’aorte par l’utérus gravide qui peut majorer artificiellement le niveau tensionnel. La pression artérielle est très variable au cours de la grossesse; la femme enceinte est plus fréquemment sujette à la réaction d’alarme (effet blouse blanche); elle présente aussi des modifications de la régulation à court terme de sa pression artérielle inhérentes à des modifications de l’activité du système nerveux autonome et du contrôle baroréflèxe. De ce fait, le clinicien peut s’aider de la mesure ambulatoire de la PA et de l’automesure pour confirmer le diagnostic d’HTA avant de retenir une éventuelle indication de traitement antihypertenseur. Il a été démontré chez la femme enceinte (non hypertendue avant la grossesse) que la précocité d’apparition de l’HTA était associée à un plus grand nombre de complications évolutives maternelles et fœtales. La PA baisse physiologiquement au cours des deux premiers trimestres de la grossesse, du fait d’une vasodilatation artérielle plus marquée que l’élévation du débit cardiaque.; elle remonte à son niveau initial au cours du troisième trimestre. ESH 2007

Plusieurs tableaux cliniques HTA préexistante : < 20 SA, ancienne « HTA chronique » HTA gestationnelle: entre la 20ème SA et 42 J post-partum Isolée: HTA sans protéinurie et transitoire Pré éclampsie, péjorative si < 36 SA HTA + protéinurie (albuminurie, péjorative si > 1g/l) HTA + HELLP syndrome [hémolyse intra-vasculaire, cytolyse hépatique et thrombopénie] HTA pré existante + HTA gestationnelle avec protéinurie: ancienne « HTA chronique + pré-éclampsie surajoutée » HTA anténatale non classable: Diagnostic à revoir après 42 Jours du post-partum Si HTA disparaît : HTA gestationnelle ± protéinurie Si HTA persistante: HTA pré existante ESH 2007

Anticiper les complications! Intérêt d’une consultation « pré conceptionelle » chez la femme hypertendue chronique pour arrêter les traitements tératogènes Interrogatoire minutieux pour repérer la mère à risque: ATCD personnel de PE? Terrain familial d’HTA, de pré éclampsie, de diabète? ATCD d’HTA de la pilule? FRCV : Tabac, hyper cholestérolémie connue, âge…? Quel est l’environnement social et familial? Dépister l’HTA pour toutes! Prescrire un bilan initial : créatininémie, uricémie et BU Informer et éduquer la mère : automesure PA et BU Poursuivre un suivi à distance de l’accouchement Les points majeurs de la prise en charge reposent sur : 1- Un diagnostic et un dépistage précoces d’une HTA, d’une protéinurie, d’un retard de croissance…, 2- Une surveillance anténatale en centre spécialisé pluridisciplinaire, 3- Un accouchement à un terme le plus adapté en milieu spécialisé avec un service de réanimation néonatale à proximité. Les mesures préventives sont les seules réellement efficaces. L’idéal est de pouvoir programmer les grossesses à risque (HTA chronique, ATCD vasculo-placentaires). L’interrogatoire est un temps fondamental de la prise en charge étant donné la fréquence des récidives. L’éducation de la mère est également impérative pour l’automesure de la PA, la réalisation des bandelettes urinaires, le compte des mouvements actifs du fœtus, l’apprentissage des signes fonctionnels, la surveillance de la courbe de poids… La prise en charge de cette pathologie peut être effectuée en ambulatoire si la surveillance materno-foetale est rigoureuse et s’il n’y a pas de complication évolutive maternelle ou foetale.

Confirmer le diagnostic d’HTA par une mesure ambulatoire de PA Indispensable avant de décider de traiter ! 2 méthodes complémentaires : Holter tensionnel sur 24 H Automesure tensionnelle à domicile sur 3 jours

Mesure ambulatoire de la PA sur 24 H: « Holter tensionnel » Enregistrement discontinu de la PA sur 24H Evaluation nocturne de la PA Autonomie respectée Utiliser un brassard de taille adaptée Vérifier le bon fonctionnement après la pose Expliquer l’examen à la femme Programmer 90 mesures/24h (min de 50) Toutes les 15 min le jours Toutes les 15 à 30 min la nuit Déclencher des mesures supplémentaires si symptômes Remettre un journal d’activité

Holter tensionnel sur 24 H Intérêt diagnostique: quelque soit le terme de la grossesse car réaction d’alarme fréquente! Intérêt thérapeutique: recherche d’hypotension iatrogène et adaptation de la chronothérapie. La mesure ambulatoire de pression artérielle est particulièrement recommandée chez la femme enceinte pour : 1- confirmer la réalité manométrique de l’HTA, si on suspecte un effet blouse blanche 2- évaluer l’évolution de la pression artérielle chez la femme hypertendue chronique notamment si on décide d’alléger le traitement anti hypertenseur au cours des deux premiers trimestres car la mère comme le médecin peuvent être stressés par cet allègement thérapeutique 3- d’adapter au mieux la chronothérapie, de dépister des épisodes d’hypotension … La MAPA a un intérêt pronostique, au deuxième trimestre, notamment l’HTA nocturne et la perte du cycle nycthéméral de pression artérielle sur le risque de RCIU, de prématurité et de pré éclampsie.

Valeurs de référence JOUR (6H-22H) NUIT (22H-6H) PREMIER TRIMESTRE (mm Hg) 120/77 102/62 DEUXIEME TRIMESTRE 121/77 100/64 TROISIEME TRIMESTRE 124/82 108/69 Des valeurs de références ont été proposées par plusieurs équipes. Sur cette planche sont rapportées les valeurs françaises. Les mesures sont effectuées toutes les 15 minutes. Sont étudiées les moyennes diurnes, nocturnes, des 24 H, la perte voir l’inversion du cycle nycthéméral (différence jour/nuit > 10 mm Hg normalement). Les résultats sont transmis par télésurveillance dans certains centres, permettant de diminuer le rythme des hospitalisations anténatales.

L’automesure tensionnelle Est devenue l’outil incontournable de la prise en charge : Pour le diagnostic Le réajustement thérapeutique L’accompagnement éducatif L’observance au long cours C’est une prescription médicale! Automesure ≠ Autopresciption

La  « règle des 3 » Méthode standardisée et simple à enseigner Protocole HAS Être en position assise, au calme Respecter les horaires de mesure - 2 séances de mesures par jour (matin et soir) - 3 mesures à chaque séance à 1 minute d’intervalle - 3 jours de suite Voyons maintenant les 4 règles qu’il faut enseigner au patient. Lire la diapo points 1 et 2 Commentaires additionnels : La mesure de la pression le matin avant la prise de médicament permet d’apprécier si la couverture du contrôle est complète ou pas sur 24 h en comparant les moyennes du matin et du soir 3 jours minimum : certains proposent des campagnes d’automesure durant 5 ou 7 jours. Ce n’est pas pour avoir une valeur différente des moyennes mais pour apprécier aussi la participation du patient, notamment dans la phase d’éducation = 18 mesures au total (à partir de 8, la moyenne ne bouge plus beaucoup)

avec erreurs possibles (76% 0K) Le relevé des mesures 1- Demander à la femme de: - noter chaque résultat sur un document approprié (fiche, carnet, sites internet) - calculer la moyenne des 18 mesures (automatique sur certains sites ou appareils) - restituer tous ses résultats 2- Remettre le relevé de mesures 3- Lui enseigner les objectifs de PA Problème de recopiage avec erreurs possibles (76% 0K) Lire la diapo point 3 et 4 Concernant la restitution des résultats, il existe sur le site Internet automesure.com une application permettant de calculer les moyennes des mesures et d’en présenter une traduction graphique; on verra un exemple concret tout à l’heure. La remise de document écrit, en complément de l’information orale est recommandée. Plusieurs documents de qualité existent, on en trouve notamment sur les sites automesure.com et du comité de lutte contre l’HTA. < 125 /85 mm Hg www.automesure.com - www.cflhta.org- www.htavasc.fr

Les règles à enseigner: il ne faut pas… Mesurer sa PA au milieu de la journée lorsque l’on ressent un malaise après un effort en étant contrariée ou énervée Réaliser un nombre excessif de mesures Faire des mesures trop rapprochées Sélectionner les mesures Modifier soi-même son traitement Il est aussi nécessaire de bien expliquer au patient ce qu’il ne faut pas faire. Très souvent les patients en font spontanément « trop ». Il faut les recadrer d’emblée en insistant sur le fait que le médecin, au moment de l’interprétation, verra sa tache compliquée s’il est confronté à des mesures qui ne sont pas faites au moment opportun. Ne pas sélectionner les mesures, signifie que le patient doit remplir les valeurs requises et toutes les valeurs requises. Ce n’est pas à lui d’en omettre certaines selon son avis subjectif. Postel-Vinay N, Bobrie G, Ruelland A, Ménard J. Automesure tensionnelle : 5 messages à enseigner La Revue du Praticien 2003; 632:1531-34.

L’hygiène de vie : particularités 1- Repos et arrêt de travail impératifs seules mesures efficaces sur la croissance fœtale et sur l’évolution de la grossesse 2- Pas de régime amaigrissant 3- Régime désodé : contre indiqué car il peut majorer l’hypovolémie efficace L’abaissement des chiffres tensionnels n’est plus l’objectif principal du traitement des syndromes hypertensifs de la grossesse. Il s’agit, au contraire, d’améliorer le débit utéro-placentaire même au prix d’une pression artérielle relativement élevée. La prise en charge n’implique pas obligatoirement un traitement antihypertenseur qui peut être délétère pour la croissance foetale en majorant l’hypoperfusion placentaire. Dans l’HTA modérée, les mesures hygiéno-diététiques (repos au lit, arrêt de travail précoce, techniques de relaxation) sont initialement proposées, d’autant plus qu’elles ont prouvé leur efficacité sur l’évolution de la grossesse contrairement au traitement antihypertenseur. Le régime désodé est contre-indiqué car il aggrave l’hypovolémie efficace, fréquemment observée dans ce contexte.

Le traitement

Comment l'hypertension au cours de la grossesse? Préeclampsie Décidua Myomètre Artères utéro-placentaires Traitement aigu: risque de MFIU Traitement chronique: risque de RCIU Études contrôlées: aucun bénéfice sur la croissance fœtale, la protéinurie et l’ischémie placentaire Bénéfice limité à la sécurité maternelle

Méta-analyse de von Dadelszen Toutes études contrôlées dans la littérature 34 études, 2640 patientes Plus la PA est réduite par le traitement, plus le pourcentage d’hypotrophes augmente Chaque diminution de 10 mmHg de PAM est associée à une réduction de 176 g du poids du foetus Lancet 2000;355:87-92. J Obstet Gynaecol Can 2002; 24(12): 941-945

Quand prescrire un traitement antihypertenseur au cours de la grossesse? 1) HTA chronique - Programmation des grossesses souhaitable - Arrêt des IEC, ARA II, inhibiteurs de la rénine - Allègement/Arrêt du traitement ( 2ème trimestre) 2) HTA gestationnelle si PA  160/100 mm Hg 3) Pré éclampsie quand PA  150/90 mm Hg Chez la femme hypertendue chronique, il convient d’adapter le traitement antihypertenseur; celui-ci est fréquemment allégé au deuxième trimestre. La programmation de ces grossesses à risque apparaît donc indispensable pour arrêter certaines classes d’anti-hypertenseurs déconseillées dans ce contexte (inhibiteurs de l’enzyme de conversion, antagonistes des récepteurs à l’angiotensine II) . Dans l’HTA gestationnelle non compliquée, le choix entre la simple surveillance et l’instauration d’un traitement antihypertenseur est très délicate lorsque la PAD est comprise entre 90 et 100 mm Hg. Le traitement anti-hypertenseur est à réserver aux formes sévères d’HTA gestationnelle et dans la pré eclampsie (PAD> 110 mm Hg et/ou protéinurie>300 mg/24H) pour éviter les complications cardio-vasculaires maternelles. L’éclampsie constitue une urgence hypertensive vraie nécessitant une prise en charge en milieu de réanimation approprié et relevant notamment d’un traitement parentéral.

Une règle d’or: Jamais vite, jamais fort ! Comment prescrire? Une règle d’or: Jamais vite, jamais fort ! Le placenta n’est pas autoregulé! Seulement dans un but de sécurité maternelle Compromis nécessaire entre mère et fœtus Valeurs cibles comprise entre 120/80 et 140/90 mm Hg Utilité du holter tensionnel (MAPA) et de l’automesure Réserver les formes parentérales aux cas extrêmes La baisse de la pression artérielle se fera progressivement de manière à effectuer un compromis entre la mère et le fœtus. La PAS sera maintenue entre 120 et 135 mm Hg et la PAD entre 85 et 95 mm Hg, en s’aidant des mesures ambulatoires, de l’automesure et du doppler ombilical. Le doppler ombilical permet d’apprécier la tolérance foetale du traitement.

Classes thérapeutiques 1- Anti hypertenseurs centraux : traitement de choix - clonidine (Catapressan®): ½ cp X 2 puis ½ cp X 3… - alpha méthyldopamine (Aldomet®) 2- Alpha-betabloquant : Labetalol (Trandate®) : ½ cp X 3 à 1cp X3 /J 3- Calcium-bloqueurs: nicardipine (Loxen 50 LP®): 1cp X 2 /J 4- Bétabloquants : risque de RCIU et de bradycardie fœtale 5 - Diurétiques  :déconseillés car situation d’hypovolémie efficace 6- Formes parentérales à réserver strictement aux urgences hypertensives: labétalol IV, nitroprussiate de sodium 7- IEC, ARA II, inhibiteurs rénine Les traitements de première intention sont les antihypertenseurs centraux (alpha méthyldopamine, clonidine), puis en deuxième intention les alpha-betabloquants (labétalol) et les calcium bloqueurs (nicardipine). Les bêtabloquants peuvent être éventuellement utilisés mais avec un risque de retard de croissance intra utérin et de bradycardie fœtale. Les diurétiques sont déconseillés car ils peuvent aggraver l’hypovolémie. Les différentes classes thérapeutiques sont d’efficacité comparable. Les anti-hypertenseurs centraux (clonidine, alphaméthyldopamine) sont les plus prescrits en raison de leurs propriétés pharmacologiques (baisse progressive de la PA) et de leur innocuité. Les alpha-bloquants (prazosine) et les alpha-bêta-bloquants (labétalol) sont aussi utilisés car ils sont relativement bien tolérés; ils sont préférés aux bêta-bloquants purs cardio-sélectifs (aténolol, pindolol...) qui peuvent être délétères pour le foetus et le nouveau né en induisant des bradycardies souvent mal tolérées. Les inhibiteurs calciques (nicardipine) sont désormais autorisés mais en deuxième intention car ils peuvent induire une vasoplégie néonatale, surtout lorsqu’ils sont associés à du sulfate de magnésium. Les diurétiques sont déconseillés, en particulier dans la pré- éclampsie, sauf dans l’insuffisance cardiaque congestive car ils majorent l’hypovolémie efficace; néanmoins chez une femme enceinte hypertendue chronique déjà traitée par diurétiques, il n’y a pas d’indication formelle à arrêter cette thérapeutique. Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion sont contre-indiqués au cours des deux derniers trimestres de la grossesse car ils ont été responsables de mortalité foetale, de canal artériel persistant, d’oligoamnios, de malformations osseuses multiples, de troubles respiratoires et d’anurie néonatale. Les antagonistes des récepteurs à l’angiotensine II sont aussi contre indiqués par analogie aux IEC. Toute femme en âge de procréer doit être informée sur la foeto-toxicité des IEC et des ARA II. En cas de découverte de la grossesse au-delà du 1er trimestre chez une femme traitée par ces classes thérapeutiques, il est recommandé d’envisager une surveillance de la fonction rénale fœtale et néonatale. Références: - Report of the Canadian Hypertension Society Consensus Conference : definitions, evaluation and classification of hypertensive disorders in pregnancy; Non pharmacologic treatment and prevention of hypertensive disorders in pregnancy; pharmacologic treatment of hypertensive disorders in pregnancy. Can Med Asso 1997; 157: 907-1254. - Hypertension in pregnancy: recommendations for diagnosis and treatment. European Society of hypertension scientific newsletter: update on hypertension management. 2000; 1: No 2. http : //www.eshonline.org - Sibai BM. Diagnosis and management of gestational hypertension and preeclampsia. Obstet Gynecol 2003; 102(1):181-92

Allaitement et traitement Tous les antihypertenseurs passent à de faibles doses dans le lait Seuls le propanolol et la nifédipine passent à pleines doses dans le lait maternel En pratique nicardipine LP 50 et clonidine le temps de l’allaitement L’aspirine est actuellement réservée aux femmes ayant des antécédents de pré-éclampsie sévère, d’éclampsie, de RCIU ou de mort foetale dans un contexte vasculaire, aux femmes ayant une maladie vasculaire auto-immune ou un syndrome néphrotique. L’aspirine est instaurée dès 16 SA à la dose de 100 mg/jour (50 mg/jour en cas d’allongement du temps de saignement) jusque 34 SA. L’aspirine doit être arrêtée 2 semaines avant la date prévue de l’accouchement Le seul traitement curatif restera l’accouchement avec le retrait du placenta ischémié ! (2,9-11). Tous les antihypertenseurs passent à faibles doses dans le lait maternel. Seuls le propanolol et la nifédipine passent à pleines doses dans le lait. La bromocriptine, bloqueur de la lactation est un médicament pouvant induire une hypertension. Références: - Report of the Canadian Hypertension Society Consensus Conference : definitions, evaluation and classification of hypertensive disorders in pregnancy; Non pharmacologic treatment and prevention of hypertensive disorders in pregnancy; pharmacologic treatment of hypertensive disorders in pregnancy. Can Med Asso 1997; 157: 907-1254. - Hypertension in pregnancy: recommendations for diagnosis and treatment. European Society of hypertension scientific newsletter: update on hypertension management. 2000; 1: No 2. http : //www.eshonline.org - Sibai BM. Diagnosis and management of gestational hypertension and preeclampsia. Obstet Gynecol 2003; 102(1):181-92

Après l’accouchement… Mesure ambulatoire à 1 mois et 6 mois HTA anténatale méconnue: bilan d’HTA HTA chronique antérieure: reprendre le traitement habituel à l’arrêt de l’allaitement Classe thérapeutique de choix: bloqueurs du système rénine angiotensine Contraception : éviter les oestrogènes de synthèse A la périménopause : dépister l’HTA

A plus long terme…. La pré éclampsie, c’est surtout un marqueur de risque d’évènements CV de la ménopause!

Grossesse: opportunité de dépistage! Nous devons agir tôt sur le risque CV de la Femme: car une femme sur 3 décède encore de maladie CV 1- En développant la coopération multidisciplinaire généralistes, cardiologues, néphrologues et gynécologues 2- En informant mieux les femmes : journaux féminins, campagnes GP 3- En adoptant une hygiène de vie favorable: sédentarité, stress, tabac +++ - Selon le rapport de l’INSERM paru en 1999, une française sur trois décèdera d’une maladie cardio-vasculaire (CV) alors qu’une française sur 25 succombera d’un cancer du sein. Pour les nouvelles générations de femmes, l’effet protecteur de l’imprégnation oestrogénique pourrait être contrebalancé par la progression croissante du syndrome métabolique de la péri ménopause particulièrement délétère sur le risque CV de la femme. L’augmentation de la morbi-morbidité CV chez la femme coïncide avec la ménopause - Hormis l’HTA, la dyslipidémie et le diabète qui font l’objet d’un dépistage régulier lors de la consultation gynécologique, les maladies CV sont encore diagnostiquées trop tardivement chez la femme. Même quand le diagnostic est posé, la prise en charge est moins agressive que chez l’homme avec des traitements non optimaux tant à la phase aigue qu’à la phase chronique. - Il y a aussi peu de données sur les spécificités des traitements CV chez la femme car la plupart des essais ont été effectués chez l’homme ou dans des populations à large prédominance masculine. - Il est attendu dans les années 2050 que 30% des femmes soient âgées de plus de 65 ans. La durée de vie s’allongeant, les femmes seront ménopausées pendant 30 à 40% de leur vie, les rendant très suettes à la maladie CV en l’absence de mesures de prévention efficaces. - Les professionnels de santé comme les pouvoirs publics et les médias ont donc la mission de mieux informer les femmes sur leurs facteurs de risque CV, les symptômes annonciateurs de la maladie CV et le bénéfice du dépistage pour arriver à une égalité des prises en charge et réduire leur mortalité CV . - Il faut informer aussi les femmes que leur gynécologue et leur médecin traitant doivent dépister les facteurs de risque et décider le cas échéant d’une consultation avec un médecin cardio-vasculaire. - Ce risque CV doit être évalué aux trois phases clés de la vie génitale de la femme: au moment de la mise en route d’une contraception orale, au cours de la grossesse et à la ménopause quand se décidera ou non l’instauration d’un traitement hormonal substitutif. Références: - Aouada A, Péquignot F, Le toullec A, Jougla E. Les causes médicales de décès en France et leur évolution 1980-2004. Bulletin Epidemiologique Hebdomadaire (BEH) 35-36. 18 septembre 2007. www.invs.sante.fr. - Preventing cardiovascular disease in women. Hayes SN. Am Fam Physician 2006; 74:1331-40. - Mosca L, Appel LJ, Banka CL, Benjamin EJ, Berra K, Bushnell C et al. For the American Heart Association. AHA Guidelines. Evidence-Based Guidelines for Cardiovascular Disease Prevention in Women: 2007 Update. Circulation 2007;115:1481-1501. - Collins P, Rosano G, Casey C, et al. Management of cardiovascular risk in the peri-menopausal woman: a consensus statement of European cardiologists and gynaecologists. Eur Heart J 2007; 28: 2028-40.