Chirurgie prophylactique du cancer gastrique diffus héréditaire (CGDH) Christophe Mariette, Bruno Buecher Service de chirurgie digestive et générale - CHRU- Lille Service de gastroentérologie –Hôpital européen Georges Pompidou Paris

Cancers gastriques Cancer gastrique Une des principales causes de décès par cancer ↓ incidence et mortalité ces dernières décennies Cancer gastrique diffus Incidence en augmentation Faible différenciation cellulaire / cellules en « bague à chatons » = adénocarcinome à cellules indépendantes

Cancers gastriques diffus Formes sporadiques La plupart Facteurs environnementaux + facteurs génétiques mineurs Formes syndromiques Affections autosomiques dominantes: HNPCC/Lynch, PAF, Peutz-Jeughers, polypose juvénile, Li-Fraumeni Recherche d’argument cliniques devant toute agrégation familiale de cancers de l’estomac. Étude génétique Formes non syndromiques Cancers gastriques de type diffus héréditaire Agrégation familiale exclusive ou majoritaire de cancer gastrique de type diffus +/- mutation gène CDH1

Gène CDH1 Gène suppresseur de tumeur Code pour la E cadhérine Rôle dans: Adhésion cellule-cellule Maintien de la différenciation cellulaire Architecture normale des tissus épithéliaux Perte d’expression: Morphogenèse et architecture anormale Perte de polarité cellulaire et de l’inhibition de contact Dysrégulation de la croissance et invasion des tissus adjacents Mayer Cancer res 1993 Vieminckx cell1991 Christofori Trends biochem sci 1999 Handschuh oncogene 1999

Cancer gastrique diffus héréditaire (CGDH) Mutation du gène CDH1 et Cancer gastrique diffus héréditaire (CGDH) Transmission autosomique dominante Pénétrance élevée : 70% à 60 ans Diagnostic plus précoce que formes sporadiques Pronostic: 10% de survie à 5 ans Mutation germinale délétère de CDH1: Famille Maori de Nouvelle Zélande Identifiée dans 50% des cas Augmentation d’autres types tumoraux (colorectal à cellules indépendantes, mammaire lobulaire infiltrant) Guilford Nature 1998

La consultation de génétique oncologique Oncogénéticien œuvrant dans une structure déclarée auprès du ministère CHU / CLCC ++; CHG; centres privés 102 sites / 66 villes http://e-cancer.fr; http://www.fnclcc.fr ▪ Arbre généalogique / validation des diagnostics déclarés ▪ Evaluation de la probabilité d’une prédisposition génétique majeure ▪ Explication des enjeux de l’étude génétique ▪ Obtention consentement écrit / assistance psychologique Les analyses doivent être réalisées en parallèle sur 2 prélèvements indépendants.

Quels patients doivent faire l’objet d’une prise en charge oncogénétique ? CAS INDEX Accord professionnel Au moins 2 cas de CGD avérés chez des apparentés au 1° et 2° degré dont 1 cas diagnostiqué avant 50 ans Au moins 3 cas de CGD avérés chez des apparentés au 1° et 2° degré CGD diagnostiqué à un âge inférieur à 40 ans Association d’un CGD et carcinome mammaire de type lobulaire infiltrant ou d’un CCR à cellules indépendantes Park J Natl Cancer Inst 2000

Quels patients doivent faire l’objet d’une prise en charge oncogénétique ? Apparenté indemne Individu apparenté à un individu chez lequel une mutation germinale a été identifiée Pas avant 14 ans Test moléculaire « ciblé » Grade C ▪ Transmission autosomique dominante Risque de 50% pour les enfants Risque de 50% pour les membres de la fratrie Agrégations familiales de cancers gastriques de type intestinal Pas d’indication d’étude du gène CDH1 Évoquer possibilité d’une forme syndromique Accord professionnel

La consultation de génétique oncologique Résultats Si mutation identifiée: Discuter une gastrectomie prophylactique Surveillance endoscopique Fitzgeralg RC Dig Dis 2002 Si absence de mutation: Risque de cancer gastrique rejoint celui de la population générale Pas de prise en charge spécifique Pas de risque pour leur descendance

Gastrectomie totale prophylactique: bénéfices/risques Doivent être discutés avec le patient (accord professionnel) Risque CDGH: Taux très élevé de récidives Mauvais pronostic et mortalité élevée lorsque les symptômes apparaissent Proposition de gastrectomie prophylactique même si fibroscopie, EE, biopsies négatives Risque gastrectomie: Mortalité post op: 0-4% en moyenne Morbidité 30-35%

Gastrectomie totale prophylactique: Recommandations Il est recommandé de réaliser ce geste entre 20 et 30 ans, même si l’âge optimal n’est pas défini (Grade C). Une gastrectomie totale avec curage D1 ou D1,5 avec omentectomie (Grade C). Jéjunostomie d’alimentation (accord professionnel)

Gastrectomie totale prophylactique: anatomo-pathologie Examen extemporané: des recoupes œsophagiennes et duodénales de façon à éliminer toute présence de cellules gastriques ou de cellules tumorales sur les recoupes (accord professionnel). Pièce opératoire peut être macroscopiquement normale (propagation en sous muqueux) Inclusion de la totalité de la pièce opératoire + coupes sériées (foyers microscopiques de 1 à plusieurs centaines, plus fréquents dans le fundus) Huntsman N Engk J Med 2001

Surveillance endoscopique Recommandations Sujets en attente de chirurgie ou refusant le geste de gastrectomie prophylactique (Grade C) Tous les 6 à 12 mois A partir du diagnostic ou 5 à 10 ans avant l’âge de détection du plus jeune cas de la famille (Grade C) Caldas j med genet 1999 Park J Natl Cancer Inst 2000

Chimioprévention Dans l’état actuel des connaissances, aucune chimioprévention n’est recommandée (Grade C)

Cas des familles à risque sans mutation du gène CDH1 Causes possibles: défaut d’identification d’une mutation causale de CDH1 défaut de sensibilité de la technique d’analyse l’altération d’un ou de plusieurs autres gènes agrégation fortuite de cancers Place de la gastrectomie prophylactique non déterminée (grade C)

Conduite à tenir vis-à-vis des cancers associés :recommandations Sein: surveillance clinique semestrielle radiologique annuelle à partir de 35-40 ans (Grade C) Colon- rectum- prostate Aucune recommandation ne peut être faite (Grade C)

Cas des CGDH symptomatiques recommandations Cœlioscopie exploratrice première (Grade C) Chirurgie curative Registre HDGC ( Nicola Grehan Cambridge) www.e-cancer.fr

Messages à retenir Au moins 2 cas de CGD avérés chez des apparentés au 1° et 2° degré dont 1 cas diagnostiqué avant 50 ans Au moins 3 cas de CGD avérés chez des apparentés au 1° et 2° degré CGD diagnostiqué à un âge inférieur à 40 ans Association d’un CGD et carcinome mammaire de type lobulaire infiltrant ou d’un CCR à cellules indépendantes Gastrectomie totale prophylactique doit être systématiquement proposée aux porteurs d’une mutation du gène CDH1