Carcinoses gastriques Traitement curatif et préventif Glehen olivier Chirurgie Oncologique Hospices Civils de Lyon Centre Hospitalier Lyon Sud Université Claude Bernard Lyon 1

Gastric peritoneal carcinomatosis Major problem of the disease evolution More than 50% of potentially curable gastric cancer died of peritoneal recurrence 60% of all causes of gastric cancer deaths is from peritoneal carcinomatosis Io va cercare di fare la presentazione nella vostra lingua, colle diapositive in inglese. Ma devo chiedare la vostra indulgenza perla mia utilisatione approsimattiva della vostra lingua.

UCBL Natural History Palliative treatment Gastric carcinomatosis Natural History Palliative treatment -Sadeghi EVOCAPE 1 (Cancer 2000) : n=127. (prospective) Palliative systemic chemotherapy. Median survival : 3 months 1/3 of synchronous carcinomatosis No real improvement of prognosis with new systemic agents Targeted therapy (Trastuzumab): < 20% of patients Metastatic gastric cancer in 2013 Median survival < 1 year (6 months ??) Io va cercare di fare la presentazione nella vostra lingua, colle diapositive in inglese. Ma devo chiedare la vostra indulgenza perla mia utilisatione approsimattiva della vostra lingua. UCBL

Management of peritoneal carcinomatosis: EVOLUTION Before 1980 PALLIATIVE TREATMENT 1980-95: HIPEC, EPIC 1995-2000: Cytoreductive surgery, phase II studies 2000-2010: Registration, randomized study, Development of expert centers CURATIVE TREATMENT OF PC UCBL

Traitement d’une maladie locorégionale Principes du traitement curatif des Carcinoses Péritonéales Traitement d’une maladie locorégionale Traitement de la maladie macroscopique Chirurgie de cytoréduction Péritonectomies Traitement de la maladie microscopique Chimiothérapie intrapéritonéale Traitement de la maladie métastatique Chimiothérapie systémique

Quantitative tool Peritoneal Cancer Index (Sugarbaker) : PCI Consensus Milan 2006 PCI from 0 to 39 Io va cercare di fare la presentazione nella vostra lingua, colle diapositive in inglese. Ma devo chiedare la vostra indulgenza perla mia utilisatione approsimattiva della vostra lingua.

REGISTRATION from french speaking centers Primary Peritoneal carcinomatosis or carcinomatosis from digestive origin REGISTRATION from french speaking centers (1989 – 2007) 1344 procedures combining cytoreductive surgery and perioperative intraperitoneal chemotherapy (EPIC or HIPEC) 1290 patients

Overall survival according to etiology Cancer 2010

Primary Peritoneal carcinomatosis or carcinomatosis from digestive origin etiology Number % Colorectal Cancer 523 40.5% Pseudomyxoma Peritonei 301 23.3% Gastric Cancer 159 12.3% Peritoneal Mesothelioma 88 6.8% Appendiceal cancer 50 3.9% Small intestinal cancer 45 3.5% Primary perioneal serous carcinoma 33 2.5% Peritoneal Sarcomatosis 28 2.2% Other Total 66 1290 5%

1344 procedures F: 56% M: 44% Mean age : 52 ± 12 PC Synchronous : 32,5% Feb. 1989 – Aug. 2007 159 patients 15 centers M: 83 F: 76 Mean age 53,4 ± 12,8 PC Synchronous : 44% PC Metachronous : 66%

Gastric carcinomatosis AFC Completeness of cytoreduction 1344 procedures CCR-0 : 75% CCR-1 (<2,5mm): 16% CCR-2(>2,5mm) : 8% CC-0 : 56% CC-1 (<2,5mm): 25% CC-2/3(>2,5mm) : 19%

Gastric carcinomatosis AFC Intraperitoneal chemotherapy HIPEC : 154 cases (94%) Closed abdomen : 142 cases (54%) Open abdomen : 46% EPIC : 12 cases (7,5%) Mitomycin C : 83% 12

Gastric carcinomatosis AFC Mortality-Morbidity 1344 procedures Mortality : 4,1% Morbidity gr. 3-4: 33,8% Dig. fistula : 9,6% Reoperation: 14% Mean post-operative stay : 24,1±18 days Mortality: 10 cases (6,5%) Morbidity grade 3-4: 38 cases (27,8%) Digestive fistula : 16% Reoperation: 14% Mean post-operative stay : 24,2±19 days

Gastric carcinomatosis Prognostic factors Institutions P<0,001

Gastric carcinomatosis Prognostic factors Treatment with neoadjuvant systemic chemotherapy P=0,018

Gastric carcinomatosis Prognostic factors Completeness of cytoreductive surgery P<0,001 Patients CC-0: Median 15 months 5 year survival:25% Patients CC-2 or 3 Median 4 months 2 years survival:0%

Gastric carcinomatosis Prognostic factors Influence of disease extension in patients treated by complete cytoreductive surgery No patient alive at 2 years for PCI > 13 No patient alive at 1 year for PCI > 19 P=0,038

Gil et al. J Surg Oncol 2011

PHASE III STUDY in Gastric Cancer Yang et al. Ann Surg Oncol 2011 Gastric Carcinomatosis RANDOMISATION RANDOMISATION Cytoreductive surgery + HIPEC with CDDP and MMC Cytoreductive surgery Systemic chemotherapy ?? Perioperative or adjuvant??

PHASE III STUDY in Gastric Cancer Yang et al. Ann Surg Oncol 2011 HIPEC did not improve mortality and morbidity rates

PHASE III STUDY in Gastric Cancer Yang et al. Ann Surg Oncol 2011 HIPEC improved survival (p=0.046) Synchronous PC++

PHASE III STUDY in Gastric Cancer Yang et al. Ann Surg Oncol 2011 HIPEC improved survival (p=0.046) Synchronous PC++

PHASE III STUDY in Gastric Cancer Yang et al. Ann Surg Oncol 2011

Conclusions sur le traitement curatif La chirurgie de cytoréduction et la CHIP sont la seule association permettant d’obtenir des survies à long terme Des taux de survie à 5 ans de 20% peuvent être obtenus dans des centres spécialisés Stricte sélection nécessaire

NOMBRE DE PATIENTS LIMITES Conclusions sur le traitement curatif Quels patients? Patients jeunes et excellent état général (< 70 ans) Mortalité et morbidité élevée Qualité de vie ++++ Chirurgie de cytoréduction complète possible Facteur pronostique principal Carcinose limitée (PCI < 19 ou 12) NOMBRE DE PATIENTS LIMITES

Conclusions Comment améliorer la sélection ? Chimiothérapie systémique néoadjuvante Standard de prise en charge périopératoire Exclusion des patients avec progression métastatique rapide Problème des cellules indépendantes à bague à chaton Chimiothérapie intrapéritonéale néoadjuvante

Neoadjuvant intraperitoneal systemic chemotherapy (NIPS) Yonemura

Neoadjuvant intraperitoneal systemic chemotherapy (NIPS) Yonemura Increases the rate complete cytoreductive surgery by increasing downstaging Phase I-II in Europe (Rea Lo Dico - Marc Pocard - Lariboisiere)

Conclusions Comment améliorer la sélection? Coelioscopie précoce+++++ Exclusion des patients avec carcinose diffuse Diagnostic précoce des carcinoses limitées

Coelioscopie et cancer gastrique Carcinose péritonéale méconnue: 10 à 60% Provoque un changement de stratégie thérapeutique dans plus de 20% des cas Chimiothérapie systémique différente selon la stratégie Evite laparotomies inutiles (ouverture-fermeture) Programmation - Coûts Song KY, World J Surg. 2007 Jun;31(6):1228-3. Badgwell B, Ann Surg Oncol. 2008 Oct;15(10):2684-91. de Graaf GW, Eur J Surg Oncol. 2007 Oct;33(8):988-92.

Coelisocopie devrait faire partie du bilan systématique préthérapeutique du cancer gastrique Ambulatoire Pose de CIP associée Permet une cytologie péritonéale (M1) Dépiste carcinose localisée accessible à un traitement curatif Dépiste carcinose diffuse non accessible à un traitement curatif (chimiothérapie systémique différente)

IIPOP Trial: A randomized multicentric trial using Perioperative Intraperitoneal Immunotherapy After complete cytoreductive surgery In patients with gastric cancer Presenting a limited Peritoneal Carcinomatosis D. Elias, IGR, Paris C. Mariette, CHU, Lille O. Glehen, CHU, Lyon

Rational CRS + HIPEC for gastric PC: 5-year survival rate is 20% when it is 48% for colorectal PC Anti-Epcam antibody Catumaxomab (Removab*) makes disapear gastric ascitis 95% of gastric cancers present Epcam receptors

Criteria of inclusion Gastric carcinoma with moderate PC (PCI ≤ 12), synchronous and resectable

Modalities of treatment Total gastrectomy with D1.5-D2 lymphadenectomy R0-R1 resection of the PC Then randomization between two scheldules: Schedule A (100 µg): on D0, 10 µg catumaxomab in 3 hours in 700 ml/m², at the end of surgery on D2: 30 µg in the same volume (700 ml /m²) in 3 hours on D4: 60 µg using the same methods Schedule B (140 µg): on D0: 20 µg catumaxomab in 3 hours in 700 ml/m², at the end of surgery on D2: 40 µg in the same volume (700 ml /m²) in 3 hours on D4: 80 µg using the same methods 

Criteria of evaluation Global survival rate at 2 years Tolerability of IP immunotherapy Immunological analysis Nb of patients to randomize 40 patients (necessiting 120 to be registred) In 3 centres

Le traitement préventif des carcinoses gastriques

Gastric cancers and preventive management Recurrences following curative treatment Recurrences > 50% 1/3 of peritoneal carcinomatosis 1/3 of locoregional recurrence Io va cercare di fare la presentazione nella vostra lingua, colle diapositive in inglese. Ma devo chiedare la vostra indulgenza perla mia utilisatione approsimattiva della vostra lingua. CANCER that HAVE THE MOST IMPORTANT RATE of LOCOREGIONAL RELAPSE Yoo Br J Surg 2000

TRAITEMENT CURATIF DU CANCER DE L’ESTOMAC Contexte TRAITEMENT CURATIF DU CANCER DE L’ESTOMAC CHIRURGIE R0: Gastrectomie avec curage ganglionnaire D2 Spléno-pancréatectomie de nécessité Traitements périopératoires: Chimiothérapie systémique périopératoire (Europe) Problème des ADK à cellules indépendantes (chimiorésistance??) Radiochimiothérapie Mac Donald (USA) Chimiothérapie adjuvante (Japon)

Contexte la survie à 5 ans des tumeurs T3 et/ou N+ reste inférieure à 30%. 1 cancer de l’estomac sur 2 va développer une carcinose péritonéale au cours de son histoire Améliorer la survie des adénocarcinome gastrique passe donc par une meilleure prise en charge du risque de récidive par carcinose péritonéale.

Récidive péritonéale et cancer gastrique Facteurs de risque de récidive péritonéale Linites ou tumeurs peu différenciées (cellules indépendantes) Envahissement ganglionnaire Envahissement de la séreuse Cytologie péritonéale +++ Io va cercare di fare la presentazione nella vostra lingua, colle diapositive in inglese. Ma devo chiedare la vostra indulgenza perla mia utilisatione approsimattiva della vostra lingua. Maehara Br J surg 2000 Ceelen Br J Surg 2000 Bonenkamp N Engl J Med 1999 Honore Eur J Surg Oncol 2013

Preventive treatment of carcinomatosis in gastric cancer PROPHYLACTIC HIPEC for advanced gastric cancer (pT3 and/or N+) Asiatic studies Hamazoe (Cancer 1994) Fujimoto (Cancer 1999) Yonemura (Hepatogastroenterology 2001) Huang (Anticancer Drugs 2002) Takahashi (World J Surg 1995) Kim (Gastric Cancer 2001) SURVIVAL IMPROVEMENT REDUCTION OF PERITONEAL RECURRENCE

Meta-analysis of postoperative intraperitoneal chemotherapy in gastric cancer Yan et al Ann Sug Oncol 2007

Gastric cancer

Gastric cancer ≠

Etude européenne GASTRICHIP Soumission d’un 1er projet de phase III, il y a plus de 5 ans (C. Arvieux, PHRC) Projet européen Garofalo : investigateur coordinateur Réunion annuelle Financement européen refusé en 2010 Principaux pays concerné : Italie, Espagne, Pays-Bas, Allemagne, Israël

Randomized multicentric phase III GASTRICHIP (PHRC 2012) Randomized multicentric phase III Gastric adenocarcinoma T3-T4 and/or N+ and/or cyto + (laparoscopy and ultrasound endoscopy) Peroperative systemic chemotherapy recommended Indication of curative gastrectomy Inform consent Peroperative RANDOMIZATION Peroperative RANDOMIZATION Curative gastrectomy + HIPEC oxaliplatin Curative gastrectomy Postoperative adjuvant treatment

Population : patients at risk of peritoneal recurrence Inclusion criteria : 18 < age ≤ 70 year T3 ou T4 resectables Adenocarcinoma (serosal involvement without pancreatic head involvement) And/or N+ And/or positive Cytology (Papanicolau or immunohistochemistry) And/or perforated tumors ADK Siewert III treated with total gastrectomy with laparotomy

Selection Preoperative exams : Systematic ultrasound endoscopy Thoracoabdominopelvic TDM Systematic ultrasound endoscopy Explorative laparoscopy Exclusion of patients with PC Peritoneal cytology

METHODS Perioperative treatment : HIPEC : All validated perioperative treatment for gastric cancer may be adminsitrated and will be collected No standard treatment (perioperative systemic chemotherapy strongly recommendated excepted for independant cancer cells) HIPEC : T°C 42 °C - 43 °C Oxaliplatin (250 mg/m² with 2 litres of Glucosed 5 %/m²) during 30 min with perfusion of 5-FU before HIPEC Lower concentration of oxaliplatin in comparison with colorectal protocol?

Criteria of evaluation Global survival rate at 5 years Ancillary study of peritoneal cytology before and after surgical resection Nb of patients to randomize 306 patients (necessiting 321 to be registred) In 25 centres

Méthodologie Analyse intermédiaire à mi-effectif Randomisation stratifiée sur centre et présence de cellules indépendantes Centre car effet centre sur les données du rapport de l’AFC ADK à cellules indépendantes car chimiorésistante?

Calendrier Août 2012: Financement PHRC 2012 + Soframedical (Cavitherm) : 240 000 euros Avril 2013: Autorisation ANSE Mai 2013: Ouverture CHLS aux inclusions Printemps-été 2013: ouverture des centres français

Take Home Messages La chirurgie de cytoréduction et la CHIP sont indiquées pour des patients avec carcinose gastrique strictement sélectionnés au sein de centres spécialisés Carcinoses résécables et limitées La chimiothérapie systémique néoadjuvante doit être privilégiée pour améliorer cette sélection La coelioscopie a un rôle fondamental dans le bilan préthérapeutique et dans la sélection des indications Les thérapeutiques ciblées intrapéritonéales sont en cours d’évaluation La fréquence et le pronostique des récidives péritonéales justifie l’évaluation des CHIP prophylactiques dans les cancers gastriques à risque de récidive péritonéal (GASTRICHIP)