Néphropathies glomérulaires Pr Emmanuel Morelon Service de Néphrologie Transplantation Hôpital Edouard Herriot- Faculté Lyon-Est UCLB-1

Cas clinique 1 Mr C. 40 ans Pas d’antécédent particulier en dehors d’un ulcère duodénal à l’age de 25 ans, sans suite. Aucune prise médicamenteuse. Depuis 8 jours, OMI le soir, d’augmentation croissante, avec prise de poids de 3 kg. Recherche de protéinurie à la bandelette positive ++++ Que recherchez vous à l’examen clinique ? Quels examens complémentaires biologiques demandez vous en première intention ?

Confirmation des Oedèmes Recherche d’une atteinte des séreuses. TA, poids. Recherche de signes cliniques extrarénaux. ECBU. Protéinurie des 24 heures. Ionogramme urinaire Ionogramme sanguin. Créatininémie. Albuminémie. Protidémie. Bilan lipidique. Électrophorèse des protides plasmatiques

L’examen clinique confirme les OMI Pas d’épanchement des séreuses. Pas de signes cutanées, pas arthralgies, pas de douleurs abdominales, pas d’ hépatomégalie, pas de splénomégalie, pas adénopathie, pas de troubles du transit. Urine : protéinurie des 24 h 6 g, GR 48000/ml, leucocytes 2800/ml. Na 10 mmol/l, K 45 mmol/l. Sang : Créatininémie 104 µmol/l, Na 137 mmol/l, K 3.5mmol/l, CL 100 mmol/l, CO2 total 27 mmol/l, protides 54 g/l, albumine 24 g/l, gammaglobulines 9 g/l, cholestérol 8 .5 mmol/l, triglycérides 1.7 mmol/l.

Comment décrire l’état de ce patient ?

Syndrome néphrotique impur Car protéinurie supérieure à 3g/j, albuminémie < 30g/l, hématurie microscopique, pas d’insuffisance rénale, pas HTA L’hypercholestérolémie et l’hypogammaglobulinémie sont des signes biologiques fréquents dans le syndrome néphrotique

Quel est l’examen complémentaire indispensable à faire chez Mr C ? Qu’en attendez vous ? Expliquez au patient les grandes lignes de cet examen

Ponction biopsie rénale Pour établir le diagnostic de la néphropathie glomérulaire, décider du traitement, et avoir un indice pronostique En hospitalisation, après vérification de l’hémostase (TP, INR, TCK, TS), guidée par l’échographie. Examen en décubitus ventral, sous anesthésie locale, on repère le rein, et on prélève un ou deux fragments à l’aide d’une aiguille montée sur un pistolet automatique. Deux fragments sont nécessaires pour microscopie optique et examen en immunofluorescence. Risque d’hématome, d’hématurie, de fistules artérioveineuses intra-rénales.

Quel est votre diagnostic ? Microscopie optique : Tubes, vaisseaux, interstitium normaux Épaississement de la paroi des capillaires glomérulaires, dépôts sur la partie externe de la membrane basale glomérulaire, pas de prolifération endo ou extracapillaire. Immunofluorescence Dépôts glomérulaires extramembraneux, granuleux et diffus. Fixent les anti-IgG et C3 Quel est votre diagnostic ?

Glomérulonéphrite extramembraneuse

GEM 40 % des syndromes néphrotiques de l’adulte Dépôts de complexes immuns sur la partie externe de la membrane basale des capillaires glomérulaires Ou dépôts de l’antigène, et fixation secondaire de l’anticorps, puis du C3 Pas d’immun complexe circulant Pas d’hypocomplémentémie Quelles sont les étiologies des GEM ?

Étiologies des GEM Idiopathiques le plus souvent 85 % des cas Secondaire 15 % des cas

Bilan devant une GEM Facteurs anti-nucléaires, anticorps anti-DNA natifs, sérologie hépatite B, hépatite C, syphilitique. Complément Radio de poumon, examen ORL, coloscopie si age > 50 ans, et fibroscopie bronchique si sujet fumeur.

Quels sont les grands principes du traitements ? Traitement des oedèmes Restriction sodée, diurétiques de l’anse (furosémide ou burinex, ou diurétique thiazidique, ou anti aldostérone) Traitement néphroprotecteur Diminution de la protéinurie avec des IEC ou des ARA 2 cible protéinurie <0.5g/j Traitement de la dyslipidémie par des statines Traitement de l’HTA (<130/80) Traitement anticoagulant si albuminémie < 20 g/l Traitement de fond de la maladie Immunosuppresseurs : Corticoides et chlorambucil en alternance, à débuter en milieu spécialisée, ou cyclophosphamide, si critères pronostiques péjoratifs Traitement étiologique si GEM secondaire

Possibilités évolutives de cette maladie rénale ? Maladie globalement peu évolutive 25% des cas, évolution vers l’insuffisance rénale 50 % des cas, persistance d’une protéinurie et d’une hématurie microscopique 25 % des cas, rémission spontanée Risque thrombose des veines rénales

Cas cliniques 2 Mme H, 25 ans Apparition depuis 8 à 10 jours d’OMI, prise de poids de 4 kgs. L’interrogatoire révèle des arthralgies depuis quelques mois, touchant les coudes, poignets, genoux. Un an auparavant, éruption cutanée au niveau du visage, prédominant sur les pommettes et la base du nez, avec fièvre à 38, d Un an auparavant, éruption cutanée au niveau du visage, prédominant sur les pommettes et la base du nez, avec fièvre à 38, d’évolution spontanément favorable.

Examen clinique confirme les OMI, examen cardiaque et pulmonaire normal, TA à 130/80, reste de l’examen clinique normal. Les premiers examens biologiques montrent la présence d’une protéinurie de 5 g / 24h, 55000 GR/ml, 1500 GB/ml. La créatininémie est à 100 µmol/l, la protidémie à 55g/l, l’albuminémie est à 25g/l. Hb 12,5 g/dl, GB 3600 /mm3. Comment décrire le syndrome néphrologique de cette patiente ? Quel diagnostic envisagez vous concernant la maladie de cette patiente ? Pourquoi ?

Syndrome néphrotique impur Car protéinurie > 3 g/j, hypoalbuminémie < 30g/l, avec hématurie microscopique. Pas HTA, pas I. Rénale Lupus érythémateux disséminé Femme jeune. Syndrome néphrotique, arthralgies, éruption du visage, poussée de fièvre Quels examens complémentaires biologiques permettent d’affirmer le diagnostic ?

Recherche d’anticorps anti-nucléaires dans le sérum Constamment présents dans le lupus Recherche d’anticorps anti-DNA natif: test de Farr ou autres techniques: habituellement détecté à des taux élevés dans les poussées lupiques avec atteinte rénale Dosage du complément CH50, C3 ,C4, et C1q diminué dans la poussée lupique avec atteinte rénale. Pas spécifique du lupus, mais bonne corrélation avec l’activité de la maladie.

Quel est l’examen nécessaire pour guider le traitement Quel est l’examen nécessaire pour guider le traitement ? que va-t-il montrer ? Quelles sont les précautions à prendre ?

Ponction biopsie rénale Après élimination de troubles de l’hémostase dues à un anticoagulant circulant. Anticoagulant circulant de type anti-prothrombinase est présent chez 30% des patients atteints de LED. Pas de contre indication si pas de thrombopénie, ni d’autres troubles de l’hémostase.

Atteinte rénale du lupus Très fréquente, le plus souvent précoce, parfois révélatrice Glomérulaire, PBR indispensable Fréquence accrue si signes d’activité immunologique. Plusieurs syndromes glomérulaires possibles : Syndrome de néphropathie glomérulaire Syndrome néphrotique impur Syndrome néphritique aigue Syndrome de néphropathie glomérulaire rapidement progressive Variabilité importante de l’atteinte, d’un glomérule à l’autre Importance des dépôts de toutes les immunoglobulines (IgM, IgA, Ig G) et de toutes les fractions du complément (C3, C4, C1q). Il existe aussi des lésions tubulo-interstitielles, et des lésions vasculaires avec thromboses des capillaires ou des artérioles glomérulaires

Classification OMS du lupus Classe description prolifération Traitement Pronostic I Rein normal absence abstention Bon Endocapillaire Mésangiale modérée II GN mésangiale abstention Bon GN proliférative Segmentaire Et focale Endocapillaire franche Passage Classe IV III discuté GN proliférative diffuse Endocapillaire +/- extracapillaire Fréquente Stéroides +/- IS Survie rénale À 5 ans 70% IV GN extramembraneuse V absence discuté variable Insuffisance Rénale terminale Sclérose glomérulaire Absence (fibrose) VI Abstention

Néphropathie lupique classe II Prolifération endocapillaire modérée

Néphropathie lupique classe II dépôts immunoglobulines

Néphropathie lupique classe III prolifération endocapillaire segmentaire et focale

Néphropathie lupique classe IV prolifération endo et extracapillaire

Traitement du lupus Stade III et IV surtout Corticothérapie: En bolus Puis 1mg/kg, en décroissance progressive sur 6 mois Associé à du cyclophosphamide (bolus mensuels) Ou d’autres immunosuppresseurs, azathioprine, mycophénolate mofétil, permettent de réduire les doses de corticoïdes Traitement symptomatique de l’HTA, de la protéinurie, de l’insuffisance rénale chronique Prévention des effets secondaires des corticoides et immunosuppresseurs.

Cas clinique 3 Mr P, 43 ans, pas antécédent particulier Il y a 3 ans, arthralgies inflammatoires des poignets, épaules, genoux et coudes. Dans le même temps, rhinite avec épanchement purulent devenu rapidement chronique, résistante aux AINS. Trois semaines avant l’hospitalisation, apparition d’une grosse lésion ulcéro-nécrotique du palais, de la langue, avec altération de l’état général, perte de 5 kgs, myalgies diffuses et arthralgies des poignets et des coudes qui deviennent très invalidantes. Le patient se plaint aussi d’une toux et d’une dyspnée. Il est hospitalisé.

Examens complémentaires Examen clinique : Asthénie importante, fièvre à 38, arthralgies diffuses, pas de purpura, pas de syndrome sec, pas de syndrome de raynaud. Abdomen normal. Auscultation pulmonaire est normal. TA normale. Examens complémentaires Hématurie microscopique, protéinurie 1.5 g/24 h, créatininémie 105 µmol/l, VS 100 mm à la première h, NFS GB 14000/mm3, Hb 10 g/dl, PS 500000/mm3. Radio de thorax, infiltrat alvéolaire bilatéral

Quels diagnostics évoquez vous ? Et quel est le plus probable, pourquoi ?

Maladie de Wegener Lupus érythémateux disséminé Polyangéite microcopique Cryoglobulinémie Syndrome de Goodpasture Maladie de Wegener car homme, syndrome inflammatoire avec AEG, atteinte ORL avec nécrose des muqueuses, atteinte rénale glomérulaire avec signes extra rénaux articulaires, muqueux, fièvre, et atteinte pulmonaire bilatérale. Hyperleucocytose, syndrome inflammatoire biologique. infiltrat alvéolaire bilatéral. Quel bilan biologique demandez vous ?

FAN, cryoglobulinémie, sérologie HCV, HBV, anticorps anti-DNA natif, ANCA, CRP, complément C3 C4 CH50 . Anticorps antiMBG, hémostase complète, électrophorèse des protides et immunoélectrophorèse des protides sanguine et urinaire Quel examen biologique permettra de confirmer le diagnostic ?

Les ANCA : anticorps anticytoplasme des polynucléaires neutrophiles positifs dans 90 % des cas. Utilisés comme marqueurs évolutifs. De type antiprotéinase 3 (cANCA) dans la maladie de Wegener

cANCA

Quel examen permettra à la fois des arguments diagnostiques et pronostiques ?

Ponction biopsie rénale. Montre le plus souvent une glomérulonéphrite nécrosante segmentaire et focale avec prolifération extracapillaire formant des croissants. IF : Dépôts de C3 et de fibrine. Recherche de la présence d’un granulome épithélioïde.

GN extracapillaire dans la maladie de Wegener

Quel traitement instituez vous ?

Corticothérapie et cyclophosphamide Avec décroissance progressive de la corticothérapie, surveillance attentive du traitement par Endoxan.

Cas clinique 4 Mr Alb,70 ans, adressé par son médecin pour OMI, prise de poids, protéinurie et hématurie sur la bandelette urinaire, l’ensemble de ces symptômes sont apparus rapidement. Ses antécédents médicaux sont essentiellement un infarctus du myocarde dans le territoire inf, non compliqué et sans angor séquellaire. Il a aussi un asthme intermittent qu’il traite par de la ventoline et du bécotide.

Quel type de néphropathie vous évoque le syndrome clinique ?

Néphropathie glomérulaire Devant l’association d’OMI, d’une protéinurie, d’une hématurie

Qu’allez vous recherchez à l’examen clinique et à l’interrogatoire pour préciser votre diagnostic étiologique ?

Recherche de signes cliniques extra rénaux orientant vers une glomérulopathie secondaire. Signes généraux : AEG, fièvre, amaigrissement Signes articulaires, signes digestifs, douleurs abdominales Signes cutanés: purpura ou nodules sous cutanés, ou autre éruption, livedo Prise de pression artérielle Signes pulmonaires signes neurologiques Prise médicamenteuse Antécédents familiaux

Vous apprenez que Mr Alb a depuis 3 semaines des arthralgies touchant essentiellement les genoux, les coudes, avec des épisodes de douleurs abdominales survenant par crises et accompagnées de diarrhée. En même temps est apparue une éruption à type de purpura prédominant aux membres inférieurs que vous retrouvez à l’examen clinique. L’état général est conservé, il n’y a pas de fièvre. Le reste de l’examen clinique est sans particularité. Les premiers examens paracliniques montrent : Dans les urines protéines 2 g/j, ECBU GR 135000/ml, GB 4000/ml. Dans le sang, ionogramme normal, créatininémie 85 µmol/l, NFS normale, hémostase normale, glycémie normale. Quelles sont les étiologies possibles de cette néphropathie ?

Purpura rhumatoide Cryoglobulinémie Lupus érythémateux disséminé Polyangéite microscopique Maladie de wegener

Le bilan biologique montre : FAN négatifs ANCA négatifs Complément normal Quelle est l’étiologie la plus probable ? Pourquoi ?

Purpura rhumatoide : Car purpura orthostatique, sans thrombopénie, associé à des arthralgies, douleurs abdominales, un syndrome glomérulaire. Pas AEG, le bilan immunologique est négatif,éliminant le diagnostic de lupus ou de cryoglobulinémie

Quel examen complémentaire permettra de faire la preuve du diagnostic et d’avoir des éléments pronostics ? Qu’en attendez vous ?

Ponction biopsie rénale En microscopie optique, prolifération endocapillaire associée ou non à une prolifération extra capillaire, dépôts mésangiaux d’IgA. En immunofluorescence,dépôts mésangiaux d’IgA.

Prolifération endocapillaire, purpura rhumatoide

Dépôts mésangiaux d’IgA Purpura rhumatoide

Purpura rhumatoide

Le traitement étiologique comprend une corticothérapie débutant à 1mg/kg/j de solupred . Quels sont les risques chez ce patient ?

Infectieux Ulcères gastro duodénaux Diabète Insuffisance surrénale à l’arrêt du traitement Ostéoporose Ostéonécrose de hanche Syndrome de cushing Amyotrophie Atrophie cutanée

Quelques éléments d’anatomie et d’anatomopathologie glomérulaire utiles à la compréhension des néphropathies glomérulaires

Glomérule normal ME

Dépôts extramembraneux

Prolifération extracapillaire Dépôts mésangiaux

Formation des croissants extracapillaires

Vascularites et atteinte glomérulaire

Conduite à tenir devant une suspicion de néphropathie glomérulaire

Confirmer l’atteinte glomérulaire, TA et fonction rénale puis essayer de classer en: Syndrome néphrotique pur ou impur Syndrome néphritique aigu Syndrome de glomérulonéphrite rapidement progressive Hématurie isolée Syndrome de glomérulonéphrite chronique

Savoir si la néphropathie est primitive et isolée, ou si elle fait partie d’une maladie avec atteinte de plusieurs organes. Pour cela: Recherchez des signes cliniques extrarénaux par interrogatoire et examen clinique : AEG, fièvre, amaigrissement, Arthralgies Douleurs abdominales Signes cutanés purpura, livedo Signes pulmonaires Signes neurologiques Antécédents familiaux, surdité, atteinte ophtalmo S’aider de la biologie

Bilan biologique utile au diagnostic des maladies glomérulaires Glycémie Anticorps anti-nucléaires et anti-ADN Complément sérique, C3 C4, CH50 ANCA (p Anca et c ANCA) Anticorps anti-membrane basale glomérulaire Cryoglobulinémie Immunoélectrophorèse des protides urinaires et plasmatiques Sérologie hépatite B, hépatite C, HIV

Proposer une biopsie rénale : Sauf si Syndrome néphrotique pur (lésions glomérulaires minimes) chez l’enfant Tableau de GNA typique chez enfant, avec régression spontannée de la maladie Néphropathie diabétique avec rétinopathie Néphropathie amyloïde avec amylose diagnostiquée autrement La biopsie rénale a un intérêt diagnostique et pronostique

Néphropathies glomérulaires primitives Lésions glomérulaires minimes HSF GEM Glomérulonéphrites membranoprolifératives Maladie de Berger Syndrome d’Alport GNA post streptococcique

Principales causes des glomérulopathies secondaires Maladies générales Diabète LED Vascularites Amyloses AA ou AL Néoplasie (GEM) Maladies infectieuses Virus Hépatite C (cryoglobulinémie, GN membranoproliférative) Hépatite B (GEM) HIV (HSF) Bactéries Streptocoques (GNA) Endocardite subaigue (GNRP)