Prise en charge de l’anémie chronique en médecine interne 1 Remerciement au Pr Patrice CACOUB, Médecine Interne & Immunologie Clinique, Paris

Objectifs du cas clinique Détecter une carence martiale grâce aux explorations adéquates et selon le profil du patient Connaître les principales causes d’anémie en médecine interne et leurs moyens d’exploration Connaître les différentes stratégies thérapeutiques pour traiter l’anémie en médecine interne et ses résultats

Observation Patiente, 41 ans, consulte pour asthénie persistante Comptable, célibataire, pas de prise médicamenteuse Antécédents : Hypercholestérolémie : CT 2,60 g/L, LDL 1,50, HDL 0,95, TG 0,76 Hypota : 90/60 mmhg Famille : RAS 3

L’histoire Depuis 8 mois : Diminution prises alimentaires, - 6 kg (60 kg, 1m75) Asthénie majorée, lipothymies Diarrhée, douleurs abdo : 1/mois Pas de modification des cycles menstruels Examen physique normal 4

Explorations complémentaires Hb 8,3 g/dL (vs. 13,2 en 2012), VGM 94 GB 4500, PNN 2600, Lympho 1400 Plaquettes 221 000 Créatinine 80 µmol/L Ferritine 23 µg/L (vs. 104 en 2012) 5

À ce stade, quelles explorations complémentaires vous semblent pertinentes ? Coombs Phénotypage CD55 et CD59 Folates et B12 sériques Consultation gynéco Réticulocytes Biopsie médullaire Test au Synacthène immédiat TDM TAP Ac anti-transglutaminase, Ac anti-gliadine Gastroscopie Iléo-coloscopie totale CRP, fibrinogène Coeff. saturation de la transferrine Récepteur soluble de la transferrine TSH 6

Résultats des explorations Réticulocytes : 53 000/mm3 Ferritine : 17 µg/mL Coeff. Saturation transferrine : 11% TSH : 3.7 µU/mL CRP : 8 mg/L, fibrinogène 4,5 g/L Cortisolémie 8h00 = 205 ng/mL; 9h00 = 563 ng/mL Gastroscopie : Reflux gastro-oesophagien, gastrite chronique superficielle, Helicobacter Pilory+ Iléo-coloscopie totale : normale 7

² Anémie : Une situation très fréquente 874 (65) Totalité N = 1351 Hb (g/dL) 11.4 ± 2.2 Hb <12 (F) et <13 (H) 874 (65) Hb < 11 573 (42) VGM (µ3) 88.9 ± 9.3 CCMH (%) 32.7 ± 2.5 Leucocytes (x 109/l) 8.8 ± 10.6 Plaquettes (x 109/l) 253 ± 132 CRP (mg/l) 35.2 ± 59.8 Fibrinogène (g/l) 4.2 ± 1.7 Créatinine (µmol/l) 110 ± 102 Clairance créat Cockroft 75.6 ± 42.3 Clairance créat MDRD 79.3 ± 39.3 Étude chez 1351 patients vus en consultation ou hospitalisation de médecine interne 8 Terrier B, et al. QJM 2012;105:345-54.

² Anémie en médecine interne Principales causes suspectées (n = 696) (une ou plusieurs) N (%) Inflammation 231 (33) Maladie hématologique 190 (27) Saignement 160 (23) Carence 149 (21) Insuffisance rénale 146 (21) Médicament 79 (11) Cancer solide 69 (10) Maladie auto-immune 33 (4.7) Alcool 17 (2.4) Aucune 13 (1.9) 9 Terrier B, et al. QJM 2012;105:345-54.

Anémie en médecine interne : Principales explorations (n = 696) Aucune 365 (52) Fibroscopie OGD 151 (45) Colonoscopie 85 (26) Echo pelvienne 37/164 (23) Cs gynécologique 30/164 (18) Dosage Fer/vitamines 105 (32) Coombs érythrocytaire 31 (9) Electrophorèse Hb 24 (7) Myélogramme 69 (21) BOM 22 (7) 10 Terrier B, et al. QJM 2012;105:345-54.

? À ce stade, quel(s) traitement(s) proposez-vous ? Fumarate ferreux 3 cp/j Surveillance simple Omeprazol 40 mg/j Paroxétine 20 mg/j ? Transfusion : 3 culots globulaires Carboxymaltose 1000 mg en perfusion i.v. lente Epoetine beta 10,000 UI/sem 11

À ce stade, quel(s) traitement(s) proposez-vous ? Fumarate ferreux 3 cp/j Surveillance simple Omeprazol 40 mg/j Paroxétine 20 mg/j Transfusion : 3 culots globulaires Carboxymaltose 1000 mg en perfusion i.v. lente Epoetine beta 10,000 UI/sem 12

Traitements et évolution Traitements proposés : Fumarate ferreux : 3 cp/j (soit 200 mg/j) Omeprazole 40 mg/j Evolution à M+2 : Asthénie persiste… mi-temps thérapeutique Poids + 1 kg Hb 8,7 g/dL (+0,4), VGM 90 (vs. 83) Ferritine 23 µg/L (vs. 17) Coeff. Saturation Transferrine : 16% (vs. 11%) 13

Anémie en médecine interne : Première stratégie thérapeutique = le fer (n = 696) Pas de traitement spécifique 186 (27) Supplémentation 283 (41) Fer 217 (31) Folates 116 (17) Vitamine B12 36 (5) Transfusion globulaire 204 (29) EPO 163 (23) Corticoïdes 64 (9) Taux d’hémoglobine ciblé (g/dl) 11.7 ± 1.1 14 Terrier B, et al. QJM 2012;105:345-54.

Anémie en médecine interne : Correction de l’anémie (Hb) en fonction des stratégies thérapeutiques Objectif Hb Atteint n=144 Non atteint n=133 p Pas de traitement spécifique 31 (22) 22 (17) NS Supplémentation 63 (44) 46 (34) 0.14 Fer 46 (32) 36 (27) Folates 24 (17) 25 (19) Vitamine B12 8 (6) 6 (5) Transfusion 44 (31) 52 (39) 0.16 EPO 26 (18) 35 (26) 0.11 Corticoïdes 14 (10) 14 (11) 15 Terrier B, et al. QJM 2012;105:345-54.

Traitements et évolution L’évolution sous ce traitement est-elle surprenante ? Si oui, pourquoi ? Quelles conséquences ? 16

La carence martiale Traitement par voie orale : les limites Faible biodisponibilité Faible absorption intestinale (10-20%), traitement prolongé (3-6 mois). Toxicité du fer dans la lumière intestinale Effets indésirables gastro-intestinaux fréquents Ions Fe 2+ Peuvent diffuser passivement et de manière non-contrôlée à travers la muqueuse intestinale Interactions nombreuses Aliments, médicaments (bisphophonates, fluoroquinolones…) 17

Interaction de l’absorption du fer oral avec de nombreux aliments Substances Contenues dans... Phytates Céréales, riz, maïs, farine de soja, noix, légumineuses Oxalates Epinards, rhubarbe, choucroute, asperges, cacao Tannins Thé, café Flavonoïdes Tisanes aux herbes, thé de camomille Alginates Flans, puding, crème glacée, soupes instantanées Calcium Lait et produits laitiers 18 D‘après Geisser et al., 1990 18

Principe actif Quantité de fer / unité Posologie Ascorbate ferreux 33 mg 100 à 200 mg de fer/j (3 à 6 gélules) Chlorure ferreux tétrahydraté 50 mg (2 à 4 amp/j) Sulfate ferreux, acide ascorbique 105 mg (1 à 2 cp/j) (2 à 4 gélules) Sulfate ferreux 80 mg 80 à 160 mg de fer/j Ferédétate de sodium 34 mg (3 à 6 c.café/j) Fumarate ferreux 66 mg (2 à 3 cp/j) Succinate ferreux, acide succinique 32,5 mg (3 à 6 cp/j) Fer, manganèse, cuivre Sulfate ferreux-vitC = 105 mg x 2 cp = 210 mg ingérés … mais 40 mg absorbés Sulfate ferreux-vit, 2 cp/jr pendant 30 jours équivaut à …. … une perfusion de carboxymaltose 1000 mg 19

= un système fermé à l’équilibre précaire Métabolisme du fer = un système fermé à l’équilibre précaire 20 Geisser P, et al. Pharmaceutics 2011;3:12-33.

Faible absorption du fer oral (100 mg dose unique) 21 Geisser P, et al. Pharmaceutics 2011;3:12-33.

Pharmacocinétique du fer après administration orale d’une dose unique (100 mg) Serum concentration of non-transferrin bound iron (NTBI) and percentage transferrin saturation (TSAT) following administration of a single oral dose of 100 mg iron in the form of three different ferrous salts to healthy adult volunteers. Broken blue lines indicate the percentage transferrin saturation (right-hand axis). Solid red lines indicate NTBI concentration (left-hand axis). 22 Geisser P, et al. Pharmaceutics 2011;3:12-33. 22

Pharmacocinétique du fer après administration orale d’une dose unique Increase in serum iron concentration after administration of 25, 50 and 100 mg ferrous iron in 6 healthy subjects . Data are shown as mean ± SEM. The data clearly show that there is no linear relationship between serum iron increase (Cmax and AUC) and dose. Geisser P, et al. Pharmaceutics 2011;3:12-33. 23 23

Pharmacocinétique du fer après absorption orale A typical diet contains approximately 10−20 mg iron/day The fixed-rate physiological uptake route allows for absorption of only up to 5 mg at a time Oral iron dose of 100 mg largely exceeds the amount that can be taken up via the active absorption pathway Passive iron absorption can become saturated … increasing doses of oral iron do not result in proportionately higher AUC (non-linear pharmacokinetics) A maximum serum iron increase of 20 μmol/L can correspond to intestinal iron absorption of 3.5-17 mg 24 Geisser P, et al. Pharmaceutics 2011;3:12-33.

À ce stade, quelles explorations complémentaires vous semblent pertinentes ? Coombs TSH Folates et B12 sériques Phénotypage CD55 et CD59 Réticulocytes Consultation gynéco Test au Synacthène immédiat Biopsie médullaire Ac anti-transglutaminase, Ac anti-gliadine TDM TAP Gastroscopie CRP, fibrinogène Iléo-coloscopie totale Coeff. saturation de la transferrine Récepteur soluble de la transferrine 25

Explorations et résultats Récepteurs solubles de la transferrine : augmentés Folates et B12 sériques : normaux Phénotypage CD55 et CD59 : normal (hémoglobinurie paroxystique nocturne) Ac anti-transglutaminase, Ac anti-gliadine : négatifs Consultation gynéco : RAS TDM thoraco-abdo-pelvien : normal 26

Carboxy-maltose 1000mg perf IV lente Sulfate ferreux VitC 2cp/j À ce stade, quel(s) traitement(s) proposez-vous ? Fumarate ferreux 3 cp/j Carboxy-maltose 1000mg perf IV lente Transfusion : 3 culots globulaires Surveillance simple Epoetine beta 10,000 UI /sem Sulfate ferreux VitC 2cp/j Omeprazol 40 mg/j Paroxetine 20 mg/j ? 27

Carboxy-maltose 1000mg perf IV lente Sulfate ferreux VitC 2cp/j À ce stade, quel(s) traitement(s) proposez-vous ? Fumarate ferreux 3 cp/j Carboxy-maltose 1000mg perf IV lente Transfusion : 3 culots globulaires Surveillance simple Epoetine beta 10,000 UI /sem Sulfate ferreux VitC 2cp/j Omeprazol 40 mg/j Paroxetine 20 mg/j ? 28

Traitements et évolution Traitements proposés : Carboxymaltose : 1000 mg en perfusion i.v. lente, J0 éventuellement renouvelée à J+8 Omeprazole 40 mg/jr Evolution à M+4 : Asthénie diminue, reprise activité plein-temps + 2 kg Hb 13,3 g/dL, VGM 91 Ferritine 55 µg/L Coeff. Saturation transferrine : 38% 29

La prescription de fer injectable Fer carboxymaltose 1 000 mg en courte perfusion intraveineuse En 30 à 40 minutes À J+8, renouveler la même prescription À J+21, en fonction de la réponse (CST, ferritine, Hb), prescription à renouveler 30

Calcul de la quantité totale de Carboxymaltose à perfuser Taux d’Hb (g/dL) 35 < poids < 70 Kg Poids ≥ 70 Kg < 10 1 500 mg 2 000 mg ≥ 10 1 000 mg 31

Nombre et rythme des perfusions de carboxymaltose Taux d’Hb 35 < poids < 50 Kg 50 < poids < 70 Kg Poids ≥ 70 Kg < 10 g/dL 1 500 mg J1 : 500 mg J8 : 500 mg J15 : 500 mg 1 500 mg    J1 : 1 000 mg 2 000 mg   J8 : 1 000 mg > 10 g/dL 1 000 mg 1 000 mg  J1 : 1 000 mg 32

Back-Up 33

Carence martiale absolue Baisse des réserves en fer et biodisponibilité du fer insuffisante pour assurer une érythropoïèse normale Fer des réserves Fer de transport Fer fonctionnel (Hb) 34

Carence martiale absolue Baisse des réserves en fer et biodisponibilité du fer insuffisante pour assurer une érythropoïèse normale Fer des réserves Fer de transport Fer fonctionnel (Hb) Fer de transport Fer des réserves Fer fonctionnel (Hb) ↘ de la ferritine 35

Carence martiale absolue Baisse des réserves en fer et biodisponibilité du fer insuffisante pour assurer une érythropoïèse normale Fer des réserves Fer de transport Fer fonctionnel (Hb) Fer de transport Fer des réserves Fer fonctionnel (Hb) Fer de transport Fer des réserves Fer fonctionnel (Hb) ↘ de la ferritine puis ↘ du CST 36

Ferritine normale voire élevée Carence martiale fonctionnelle Insuffisance de mobilisation du fer pour l’érythropoïèse à partir des lieux de stockage et de transport, quelque soit l’état des réserves tissulaires Fer des réserves Fer de transport Fer fonctionnel (Hb) Ferritine normale voire élevée 37

Ferritine normale voire élevée Carence martiale fonctionnelle Insuffisance de mobilisation du fer pour l’érythropoïèse à partir des lieux de stockage et de transport, quelque soit l’état des réserves tissulaires Fer des réserves Fer de transport Fer fonctionnel (Hb) Fer des réserves Fer de transport Fer fonctionnel (Hb) Ferritine normale voire élevée ↘ ↘ du CST CST : Coefficient de Saturation de la Transferrine 38

Répartition du Fer dans l’organisme Quantité totale de fer dans l’organisme : 3 à 4 gr (30-45 mg fer/kg) FER DE RESERVE = dans la ferritine Foie Rate Moelle osseuse Sang (macrophages) Muscles FER FONCTIONNEL = dans l’hémoglobine Sang / plasma Et dans la myoglobine Muscles FER DE TRANSPORT = lié à la transferrine Sang / plasma 39 39

Les marqueurs biologiques du fer selon leur compartiment FER DE RESERVE FER DE TRANSPORT FER FONCTIONNEL Ferritine sérique CTST* CST* Fer sérique Transferrine Ferritine érythrocytaire RST* Hémoglobine VGM*, TCMH* Pourcentage de GRH* Teneur en Hémoglobine des Réticulocytes *CTST : Capacité Totale de Saturation de la Transferrine ; VGM : Volume Globulaire moyen ; TCMH : Teneur Corpusculaire Moyenne en Hémoglobine ; GRH : Globules Rouges Hypochrome ; CST : Coefficient de Saturation de la Transferrine ; RST : Récepteurs Solubles de la Transferrine 40

Les marqueurs biologiques du fer selon leur compartiment FER DE RESERVE FER DE TRANSPORT FER FONCTIONNEL Ferritine sérique CTST* CST* Fer sérique Transferrine Ferritine érythrocytaire RST* Hémoglobine VGM*, TCMH* Pourcentage de GRH* Teneur en Hémoglobine des Réticulocytes *CTST : Capacité Totale de Saturation de la Transferrine ; VGM : Volume Globulaire moyen ; TCMH : Teneur Corpusculaire Moyenne en Hémoglobine ; GRH : Globules Rouges Hypochrome ; CST : Coefficient de Saturation de la Transferrine ; RST : Récepteurs Solubles de la Transferrine 41