ASSISTANCE MEDICALE A LA PROCREATION A RISQUE VIRAL Etats des lieux en Aquitaine Dr S. Frantz-Blancpain- Pr C. Hocké- Dr L. Gomes Centre d’AMP clinique CHU Bordeaux 6ème Journée régionale du COREVIH AQUITAINE 25 Avril 2013

INTRODUCTION Prise en charge possible dans les centres habilités depuis le décret du 10 mai 2001 10/188 Centres en France en 2012 accessibles aux couples : Paris (3), Strasbourg, Rennes, Marseille, Bordeaux, Toulouse, Besançon, Nancy

RAISONS Salle de traitement des gamètes et des embryons dédiée à cette activité Personnel dédié Constitution d’une équipe pluridisciplinaire

DESIR DE GROSSESSE REEL Désir de grossesse identique à la population générale GROSSESSE POSSIBLE MAIS DANS UN CADRE REGLEMENTAIRE « INTRUSIF » A PRIORI, 80% DES COUPLES SONT EN AGE DE PROCREER On note une augmentation du nombre d’infertilité tubaire (40%) et de spermes anormaux (en fonction de la virémie) LA TRANSMISSION VERTICALE EST DEVENUE RARE (1-2%) AMP REALISEE SOIT POUR EVITER LE RISQUE DE CONTAMINATION POUR INFERTILITE : ORIGINE MASCULINE ORIGINE FEMININE Bujan L et al, Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 2007 Newmeyer, Plos One 2011,6(9):e24853 4

DIFFERENTES SITUATIONS Femme VIH + et Homme VIH – Proposition de faire des auto-inséminations et si échec ou ATCD: AMP Femme VIH – et Homme VIH + Adoption et AMP avec demande d’IAD Préparation de sperme avec 2 techniques successives avec évaluation charge virale dans la fraction de spz avant utilisation qui détermine le choix technique AMP: IIU, FIV ou ICSI Congélation de sperme avant la mise en route de traitement Couple VIH + Rapports non protégés ciblés L’AMP PEUT ETRE RECOMMANDEE POUR EVITER UNE « SUPERINFECTION » CHEZ LA FEMME (bien que les conséquences en soit discutées, en particulier en cas de thérapeutique anti-rétrovirale) Delvaux T et al, Reproductive Health Matters, 2007, 15, S29, 46-66

CONNAISSANCE VIH ET GROSSESSE Il n ’existe aucun effet de la grossesse sur l ’infection VIH L ’infection VIH n ’a pas d ’effet sur le déroulement de la grossesse sauf stade avancé ( FCS, RCIU, Prématurité) Pas de syndrome malformatif en rapport avec VIH. La grossesse doit être planifiée et considérée à risque (40 % des grossesses sont planifiées) Les femmes VIH ont plus souvent un passé d ’IST (pathologie tubaire) La fertilité diminue avec l ’âge et avec le stade du VIH Taux de grossesse plus élevé si CD4 > 200 6

TRAITEMENT ET GROSSESSE VIH Si femme non traitée: ttt sera mise en route selon les recommandations sinon pendant la grossesse: A la fin de 2ème Trimestre (au plus tard 28 SA) si absence risque acc prématuré ou charge virale élevée Dès le 2ème Trimestre (avant 20 SA) si FR acc prématuré, G gémellaire, tabac, ATCD conisation, toxicomanie ou charge virale 100 000 Choix: 2 INTI + IP Si femme traitée: le traitement est efficace : il est recommandé de ne pas le changer sauf si traitement est CI pendant la grossesse avec un objectif: < 50 cp/ml (Efavirenz n’est plus CI et pas d’indication IMG) Si le Traitement est inefficace: une modification du traitement est préférable après vérification de l ’observance et reporter le projet de grossesse 7 7

CARACTERISTIQUES DE L’AMP A RISQUE VIRAL Parcours compliqué dès que la conception est envisagée Enjeux liés au risque de transmission Enjeux liés à la survie Difficulté d’accès à un centre Découverte de la séropositivité au moment d’un bilan d’infertilité

PLACE PROCREATION NATURELLE ? La pratique de rapports sexuels non protégés entre partenaires de couples sérodifférents « ne peut pas être recommandée » pour la conception naturelle, en raison du risque de contamination qu’elle comporte mais ce risque est bas Le risque de transmission lors d ’un rapport non protégé va de 1/1000 à 1/10 000 si CV < 1700 cp/ml et encore plus bas si traitement ARV Méta analyse d’ATTIA : 11 études de cohortes Risque de transmission VIH si rapports non protégés avec CV basse et sous TTT=0 (0,16 si non traité avec CV < 400) Attia; AIDS 2009,23(11):1397 Vandermaelen, Human reprod 2010,25(2):374-379 Van leeuwen, The Netherlands Journal of medicine 2009;67(8):322-327 Daudin M et al, Gynecol Obstet Fertil, 2007 Barreiro P et al, J Acquire Immune Defic Syndr, 2006, 43, 324-6

PLACE PROCREATION NATURELLE ? Pourrait l’être « mais attention » après optimisation des facteurs limitant les chances de transmission: Exploration fertilité Initiation d’un traitement avec obtention CV indétectable TTT infections génitales Rapports programmés au moment de l’ovulation Ou TTT pré-exposition rapports sexuels avec ténofovir 245 mg chez la femme 36 et 12 h avant rapports Mandelbrot, Gyneco Obst et fertilité 2012(40):58-61 Vandermaelen, Human reprod 2010,25(2):374-379 Van leeuwen, The Netherlands Journal of medicine 2009;67(8):322-327 Daudin M et al, Gynecol Obstet Fertil, 2007 Barreiro P et al, J Acquire Immune Defic Syndr, 2006, 43, 324-6 10

CRITERES DE PRISE EN CHARGE VIH En couple Age de la femme < 43 ans Infection contrôlée CV stable > 3 mois CD4 > 200/mm3 Suivi trimestriel avec courrier ARN liquide séminal < 100 000 cp/ml Engagement du couple à avoir des rapports sexuels protégés pendant et après l’AMP, y compris pendant la grossesse Surveillance sérologie partenaire pendant l’AMP au début de traitement, à 1 mois, 3 mois et 6 mois

CRITERES DE PRISE EN CHARGE HEPATITES VHC CRITERES DEFINISSANT LA PRISE EN CHARGE = ARN SANGUIN POSITIF VHC LORSQUE L’HOMME EST VIREMIQUE POUR LE VHC ET EN L’ABSENCE DE TRAITEMENT ANTIVIRAL DEPUIS PLUS DE 3 MOIS Suivi annuel VHB CRITERES DEFINISSANT LA PRISE EN CHARGE = Ag HBs+ ET/OU ADN+ AVIS DE L’HEPATOLOGUE SI : Ag HBs + (quelque soit le résultat de la recherche de l’ADN) Ag HBs + et/ou Ac anti HBc + en l’absence d’Ac antiHBs Vaccination personne non infectée VHB Pas de congélation de sperme ni recherche charge virale dans le liquide séminal (pas d’ARN VHC après lavage sperme et ADN + VHB) LE SPERME EST TRAITE SUR UN GRADIENT DE DENSITE, AU LABORATOIRE, EN CIRCUIT DE RISQUE VIRAL Pas de surveillance particulière sérologique pour les hépatites

PARCOURS DU PATIENT Consultation gynécologique: bilan de fertilité, examen gynécologique avec FCV si besoin, information risque TME et technique d’AMP Consultation biologique: bilan masculin avec spermogramme, TMS, culture, recherche CV liquide séminal si homme VIH +, signature des consentements d’AMP, explications de la technique Consultation psychologique: accompagnement du couple Réunion multidisciplinaire risque viral avec les différents intervenants (gynécologue, biologiste, virologue, hépatologue et psychologue) qui donne l’accord. Réunion multidisciplinaire AMP pour les modalités (technique)

TECHNIQUES D’AMP: IIU Trompes normales Nb spz inséminés > 1 M/ml Stimulation d’ovulation paucifolliculaire Taux de grossesse: 15 %/cycle Après 6 cycles: 2/3 des couples ont une grossesse Circuit non viral si Femme + et Homme -

TECHNIQUES D’AMP: FIV Echec IIU Trompes anormales OAT sévère Stimulation plurifolliculaire Taux de grossesse: 25%/cycle 4 tentatives remboursées

TECHNIQUES D’AMP: ICSI Causes masculines sévères Paucifécondation

LIMITES DE L’AMP Taux d’échec Lourdeur des procédures Grossesses multiples : 20 % Grossesses spontanées dans le parcours si retard dans la PEC Décision du couple +++

RESULTATS AMP A RISQUE VIRAL EN FRANCE Données de l’ABM 2010 Le risque viral représente moins de 1 % des AMP Activité stable en France depuis 2004 Homme VIH + Femme VIH + Couple VIH + VHB ou VHC + Tentatives 536 378 97 1092 G évolutives 124 49 9 146 Accouchements 94 42 7 123 Enfants vivants 106 46 116 Taux Grossesse/cycle % 23 13 7,2 13,4

BILAN D’ACTIVITE AU CHU BORDEAUX Constitution de staff multidisciplinaire depuis 2005 Ouverture du circuit viral d’AMP Ponctuelle en juillet 2010 Permanente depuis juin 2012 Demandes d’AMP Entre 2005 et 2009: 57 couples Entre 2010 et 2013: 94 nouveaux couples

BILAN D’ACTIVITE AU CHU BORDEAUX Depuis janvier 2010: 104 Couples à risque viral ont consulté au moins 1 fois 50 Couples concernés par le VIH 50 pour Hépatites 3 coinfections VIH/VHB ou C 1 HTLV 20

PRISE EN CHARGE EN AMP Sur 104 couples 52 Couples ont bénéficié d’une AMP 27 cycles d’IIU 62 cycles FIV/ICSI 2 Abandons de la démarche avant le staff 2 Abandons du couple après l’avis du staff car grossesse spontanée 8 Avis défavorable du staff 4 pour âge masculin > 60 ans 2 Raisons psycho-sociales: Alcoolisme et Insuffisance ovarienne débutante 2 pour absence d’indication d’AMP d’emblée 37 dossiers en cours Aucune PEC si coinfection car refus du staff

POPULATION EN RISQUE VIRAL VIH (n=28 couples) VHB/VHC (n=26 couples) Nb Femmes + 18 11 Nb Hommes + 8 15 Nb couples + 2 Age moyen F 35 34,5 Age moyen H 39 Etiologie Féminine 13 (46,4%) 10 (38,5%) Etiologie masculine 7 (25%) 7 (26,9%) Etiologie mixte 3 (11,5%) Etiologie inexpliquée 8 (28,6%) 6 (23,1%)

RESULTATS IIU D’AMP LITTERATURES TOTAL (15 couples) VIH (10 couples) Bujan,Fertility&Sterility 2004;82(4):857-862 Nicopoullos JD et al, Hum Reprod, 2004, 19, 2289-97 Lyerly,fertility&Sterility 2001;75(5):843-858 Bujan, Eur J Obstet Gynecol reprod biol 2007 Daudin M et al, Gynecol Obstet Fertil, 2007 RESULTATS IIU D’AMP TOTAL (15 couples) VIH (10 couples) VHB/VHV (5 couples) Nb de cycles 23 17 10 Taux de G par IIU 4/23 (14,8 %) 4/17 (23,5 %) 0/10 (0%) Taux de G par couple 26 % 40 % Taux de FCS LITTERATURES TX G va de 14 à 30 % 42 à 73 % des couples ont une G 75 % G après 3 IIU Aucune séroconversion décrite

RESULTATS FIV/ICSI D’AMP Pena, fertility&Sterility 2003;80(2):356-362 Barreto Melo MA et al, Fertil Steril, 2007 Guibert J et al, Abstracts of the 23rd annual meeting of the ESHRE, Lyon, France, 1-4 juillet 2007 Manigart Y et al, Hum Reprod, 2006, 21, 2935-40 RESULTATS FIV/ICSI D’AMP TOTAL (n=40 couples) VIH (n=18 couples) VHB/VHC (n=21 couples) CENTRE (n=1002 couples) Nb de cycles 62 27 34 1691 Age moyen F 35,4 36,3 34,4 TX Annulation 21(34%) 10(37%) 11 (32%) 265 (15,7 %) Transfert E 41 (66%) 17 (63 %) 23 (68 %) 1297 (76,7%) TX G/cycles 7 (11,3%) 4 (14,8%) 3 (8,8%) 66 (25 %) Tx G/transfert 17,1 % 23,5 % 13 % 32 % Tx G/couple 17,5% 22 % 14,3 % Taux de FCS identique

Oger, reproductive BioMedicine Online 2011;23:207-212 Holfy, fertility&Sterility 2011;95-(8):2257 Hanafi, Human reprod 2011,26(1):143-147 Ye, Epidemio Infect 2012,9:1-5 Garrido, Human Reprod 2004;19(11):2581-2586 HEPATITE ET FERTILITE Les conséquences du VHB sur fertilité n’est pas clair et reste controversé Diminution de la mobilité des spz Diminution de la fécondation en FIV avec moins d’embryons à transférer mais Taux de G identique ainsi que la qualité Embryonnaire Détection du virus VHB dans 13,2 % dans les Embryons, sans rapport avec la charge virale: risque de contamination verticale VHC: Diminution de la mobilité, nombre et volume . La durée de l’infection est corrélée négativement au volume et mobilité spz. Plus d’annulation de ttt pour Mauvaises Réponses Taux de G diminuée en FIV (perturbation Bilan Hormonal liée à la cirrhose ?) mais controversé dans d’autes études

INTERPRETATION DES RESULTATS RESULTATS PEU SATISFAISANTS Effet petit effectif Effet de l’âge maternel Peu d’ovocytes et donc peu d’embryons transférés Taux d’annulation important : en rapport avec une réponse ovarienne insuffisante (à âge égal) avec un fort taux d’infertilité tubaire ? Résultats de l’AMP meilleurs si la technique n’est faite que pour des conditions sanitaires Taux de FCS identique Manigart Y et al, Hum Reprod, 2006, 21, 2935-40 Terriou P et al, Hum Reprod, 2005, 20, 2838-43 26

CONCLUSION Demande fréquente et légitime Le médecin référent doit savoir informer et orienter les couples intéressés Persistance stigmatisation ? 9,4 % Hommes VIH + ont reçu un conseil pour la reproduction Activité d’AMP multidisciplinaire EN L’ABSENCE DE FACTEURS D’INFERTILITE, LA PRISE EN CHARGE EN AMP DEBUTERA PAR DES IIU; DANS LE CAS CONTRAIRE, ON PRIVILEGIERA LA FIV/ICSI Aucune contamination du partenaire à ce jour Semprini; AJOG 2013 Les femmes dont l’infection est contrôlée doivent être incitée à ne pas différer leur projet de grossesse surtout si facteur d’infertilité connus car risque plus élevé d’altération fonction ovarienne Newmeyer, Plos One 2011,6(9):e24853 27