Maxime LUU CIC-P CHU DIJON 18/15/2015 Prérequis et niveau de preuve du suivi thérapeutique pharmacologique (STP) Maxime LUU CIC-P CHU DIJON 18/15/2015

Buts du STP Diminuer le taux d’échecs thérapeutiques Mauvaise observance Dose non efficace Réduire la fréquence des effets indésirable surdosage

Indications Traitement prophylactique Évaluation/modification du traitement Échec thérapeutique Suspicion de toxicité observance

Anti-TNFα et Crohn infliximab (Rémicade®) : adalimumab (Humira®): Induction: 5mg/kg/15j pendant 6 semaines Entretien: 5mg/kg toutes les 8 semaines adalimumab (Humira®): Induction : 80 mg suivis de 40 mg, 15 jours après Entretien : 40 mg administrée toutes les 2 semaines Intérêt du STP pour ces médicaments? Échec thérapeutique +++

Anti-TNFα et Crohn

Pré requis Relation concentration-effet Connaissance des sources de variabilité Variabilité de la relation dose-concentration peu prévisible (Intra/Inter individuelle) Interactions médicamenteuses Voie d’élimination Zone thérapeutique étroite + gravité potentielle de la toxicité Réponse pharmacologique difficilement mesurable cliniquement/biologiquement

Pré-requis et anti-TNF Relation concentration-effet Concentration d’anti-TNF plus élevée associée à un taux de rémission clinique et cicatrisation endoscopique Sources de variabilité principales Immunogénicité augmente la clairance des anti-TNF et augmente risque de survenue de réactions liées à la perfusion d’infliximab IMC et albuminémie

Ordás et al. Anti-TNF Monoclonal Antibodies in Inflammatory Bowel Disease: Pharmacokinetics-Based Dosing Paradigms; Clinical pharmacology & Therapeutics April 2012

C. Felice et al. Therapeutic drug monitoring of anti-TNF-a agents in inflammatory bowel diseases; Expert Opin. Biol. Ther. 2015

Niveaux de preuve Evidence Based Medicine Recommandations HAS : pour les articles « conventionnels » Inadaptées aux résultats de recherche sur le STP Enjeu important (accréditation, pratique clinique) Absence de véritable référentiel pour le STP:  2009 – Groupe SPT de la SFPT « Méthodologie pour l’évaluation du niveau de preuve du suivi thérapeutique pharmacologique »

Caractéristiques des études (1) Objectif: Pharmacologie descriptive Analyse des facteurs de variabilité Étude relation paramètre exposition/effet Étude interventionnelle « concentration-contrôlé » Étude médico-économique

Caractéristiques des études (2) Population étudiée : Type de patients Nombre de sujets Traitements concomitants Phase du traitement

Caractéristiques des études (3) Paramètres PK/PD étudiés Modalité d’administration du médicament Médicament/métabolite Indice d’exposition Méthode analytique utilisée Mode d’analyse relation exposition-effet …

Caractéristiques des études (4) Étude interventionnelle: Cible choisie pour l’exposition Méthode d’adaptation de la posologie % adaptation selon la méthode d’adaptation choisie …

Classification du niveau de preuve Indispensable Prise en charge dépend du résultat du STP STP figure dans le RCP du médicament/ dans les recommandations (ex : tacrolimus) Fortement recommandé Résultats positifs (réponse, toxicité) dans essais randomisés Études pharmaco-économiques (coût efficacité, coût utilité+++, coût bénéfice)

Classification du niveau de preuve Recommandé Résultats positifs (réponse, toxicité) dans essais NON randomisés Éventuellement utile Importante variabilité pharmacocinétique, montrée dans différentes situations d’exposition Restant à évaluer Importante variabilité pharmacocinétique Lien non établi entre concentration et réponse

Niveau de preuve du STP Indispensable -preuve dépendance résultat STP - Inscrit dans RCP Fortement recommandé Essais randomisés + Études pharmaco-économiques Recommandé - Essais non randomisés + Éventuellement utile Variabilité pharmacocinétique Différentes expositions Restant à évaluer Pas de preuve lien concentration et réponse

Niveau de preuve du STP Indispensable -preuve dépendance résultat STP - Inscrit dans RCP Fortement recommandé Essais randomisés + Études pharmaco-économiques Recommandé - Essais non randomisés + Éventuellement utile Variabilité pharmacocinétique Différentes expositions Restant à évaluer Pas de preuve lien concentration et réponse

Niveau de preuve du STP Indispensable -preuve dépendance résultat STP - Inscrit dans RCP Fortement recommandé Essais randomisés + Études pharmaco-économiques Recommandé - Essais non randomisés + Éventuellement utile Variabilité pharmacocinétique Différentes expositions Restant à évaluer Pas de preuve lien concentration et réponse

Niveau de preuve du STP Indispensable -preuve dépendance résultat STP - Inscrit dans RCP Fortement recommandé Essais randomisés + Études pharmaco-économiques Recommandé - Essais non randomisés + Éventuellement utile Variabilité pharmacocinétique Différentes expositions Restant à évaluer Pas de preuve lien concentration et réponse Steenholdt C, Brynskov J, Thomsen OO, et al. Individualised therapy is more cost-effective than dose intensification in patients with Crohn’s disease who lose response to anti-TNF treatment: a randomised, controlled trial. Gut. Jul 22.2013

conclusion Évaluation du niveau de preuve indispensable du STP Mais à partir d’une méthodologie adaptée! Impact direct sur la prise en charge clinique Méthodologie applicable en pharmacogénétique