Elimination des médicaments Faculté de Médecine Département de Médecine 3ème année Elimination des médicaments Dr N.Mekaouche Année universitaire: 2014-2015

I. Introduction

Métabolites hydrosolubles facilement excrétés Médicament Circulation générale Distribution Élimination Directe du médicament Après Transformation Forme inchangée Métabolites hydrosolubles facilement excrétés

inchangé PA 1 ou +++ métabolites les 2 formes en % variables

II. Les voies d’élimination des médicaments

1.Excrétion rénale

Principale voie d’élimination

A. Mécanisme de l’excrétion rénale Filtration Artérioles Glomérule Sécrétion Réabsorption tubules Excrétion

a) Filtration glomérulaire La filtration glomérulaire est évaluée par la clairance de la créatinine endogène. un médicament qui est totalement éliminé par filtration glomérulaire sans être secrété ni réabsorbé, a une clairance proche de la clairance de la créatinine . Diffusion passive.

b) Sécrétion tubulaire Transport des substances du liquide péritubulaire vers le liquide tubulaire Mécanisme actif (transporteurs sélectifs , saturation , compétition) TCP. Fraction hydrosoluble ionisée.

b) Sécrétion tubulaire Compétition entre les médicaments éliminés par le même système de transport actif. Ce type d’interaction est exploité pour prolonger l’effet thérapeutique d’un médicament.

c) Réabsorption tubulaire passage d'une molécule de la lumière tubulaire du néphron vers le sang. Mécanismes actif et passif Actif TCP Énergie Substances endogènes Médicaments dont la structure est proche de celle des AA Sodium Potassium Acide urique Glucose Acides aminés α Méthyl dopa

c) Réabsorption tubulaire Passif TCD et TC Propriétés physicochimiques de la molécule pH urinaire Volume urinaire

2. Excrétion biliaire et cycle entéro-hépatique

a) Excrétion biliaire Mécanismes [ ]bile ≤ [ ] plasma Diffusion passive dans la bile Excrétion active (saturation, compétition) ATB: aminosides (Gentamicine) ATB (erythromycine) Compétition avec le transport actif de la bilirubine => ictère

b) Cycle entéro - hépatique les glucoronides de la plupart des médicaments dont: PM<300 DA excrétés dans les urines PM>300 DA excrétés dans la bile l’intestin déconjugaison par les bactéries du colon dérivés déconjugués hydrosolubles réabsorbés de nouveau Le cycle entero-hépatique (chloramphénicol,rifampicine,tétracycline). Foie Bile Veine porte Molécule initiale duodénum Glucuroconj. Hydrolyse (glucuronidase intestinale)

Conséquences du cycle du vd du médicament la durée de séjour du PA dans l'organisme. L'administration d'une résine échangeuse d'ions :la cholestyramine, qui fixe certains PA dans l'intestin, met fin à ce cycle.

3. Excrétion pulmonaire

Les produits volatils : Dans l’air expiré Faible nombre de médicaments, pour lesquels elle peut représenter la voie principale d’élimination Les produits volatils : anesthésiques généraux  antiseptiques pulmonaires (eucalyptol)

4. Excrétion lactée

Voie accessoire d’élimination chez la femme Peut constituer un danger pour le nouveau-né mécanismes de passage complexes : actif et passif

les accidents chez le nouveau-né dépendent de : modalités d’administration du médicament à la mère : dose et durée âge du nourrisson : maturation des systèmes enzymatiques Exp de médicaments excrétés dans le lait maternel et présentant un danger pour le n.né : AVK

5. AUTRES

A. Excrétion salivaire L'excrétion salivaire des médicaments n'est pas quantitativement importante. Cette sécrétion est variable dans la journée, en fonction des repas notamment est quasi inexistante pendant le sommeil. Le passage du médicament du plasma vers la salive se fait par diffusion passive selon son Pka, sa liposolubilité et sa fraction libre dans le plasma. Exp: morphine, sulfamide et pénicilline. Il peut se faire pour quelques médicaments par un transport actif Exp: lithium, phenytoine.

A. Excrétion salivaire Médicaments à propriétés atropiniques: inhibent la sécrétion salivaire et perturbent l’élimination des substances par cette voie. Le dosage des médicaments dans la salive dont le principal intérêt est d'éviter les prises du sang, pourrait être utilisé en contrôle thérapeutique, il existe une bonne corrélation entre le taux sanguin et salivaire.

B. Excrétion gastro-intestinale Hydrosolubles Non absorbés Non ionisés Substance administrée par voie orale et non absorbée Médicaments hydrosolubles délivrés par voie parentérale Produits de dégradation et de conjugaison éliminés par la bile

C. Excrétion sudorale Voie accessoire d’élimination Substances en état de traces : I, Br

D. Elimination lacrymale Voie très accessoire d’élimination. Substances en très petites quantités : rifampicine

E. Elimination par la peau et les phanères, les dents ,les sécrétion bronchiques et cheveux Voie très accessoire d’élimination Tout dépend de l'affinité : les médicaments thioloprives et les métaux lourds possèdent une affinité pour les groupements SH et donc vont être éliminés par la peau et les phanères; les médicaments qui ont une affinité pour le calcium vont être éliminés par les dents. Exp:Les tétracyclines éliminées par les dents, les colorent en jaune chez l'enfant une éventuelle intoxication par l'arsenic est détectable en dosant cet élément dans les cheveux

IV. Elimination artificielle: 1. Elimination digestive provoquée 2. Elimination rénale 4. Autres

Elimination artificielle Le recours aux méthodes d'élimination artificielle peut être envisagée dans: insuffisance aigue ou chronique de l'élimination rénale et parfois hépatique. Intoxication par des médicaments ou des substances qui mettent la vie du malade en danger, on cherche alors à éliminer plus vite le maximum du toxique. Les moyens d'élimination artificielle sont nombreux et leur utilisation dépend de plusieurs facteurs liés aux malades et aux conditions de l'intoxication.

1. Elimination digestive provoquée médicaments non encore absorbés. Psychotropes, antalgiques (aspirine, paracétamol), antipaludéens (quinine, chloroquine) Lavage gastrique Produits adsorbants Charbon activé Complexe : inerte atoxique non absorbable

2. Epuration rénale Stimulation de la diurèse modification du PH de l’urine Dirurèse osmotique Perfusion solutions hyperosmolaires Alcalinisation Acidification mannitol

Exsanguino-transfusion 3. AUTRES Dialyse péritonéale Hémodialyse Exsanguino-transfusion indiquée seulement dans le cas où il faut éliminer le toxique et remplacer le sang altéré. Exp: cas des méthémoglobinémies sévères

III. Paramètres pharmacocinétiques de l’élimination:

1. La période de demi-vie d’élimination Elle représente le temps nécessaire pour éliminer la moitié de la quantité de PA de l’organisme. Elle s’exprime en unité de temps. Sa relation avec Ke est exprimée par: 0.693 t ½ = Ke Remarque : plus la 1/2vie d'un médicament est courte, plus le nombre de prises par jour sera important et la fréquence d'administration rapprochée.

2.Clairance : quantification de l’excrétion volume de liquide complètement épuré du PA dans un temps donné. S’applique à tous les organes d’élimination.

History … 1976 Cockcroft et Gault 1999 MDRD 2009 CKD-EPI

2.Clairance : quantification de l’excrétion Aucune équation n’est actuellement validée dans certaines populations : patients âgés de plus de 75 ans ; poids extrêmes et variations de la masse musculaire alimentation pauvre en protéines animales et patients dénutris.

2.Clairance : quantification de l’excrétion pour des DFG > à 60mL/mn/1,73m², l’équation CKD-EPI montre des résultats globalement moins biaisés. pour des DFG < 60mL/mn/1,73m², les équations MDRD et CKD-EPI montrent des résultats comparables du point de vue d’étude, les performances de l’équation CKD-EPI apparaissent supérieures à celles de l’équation MDRD.

Conclusion L’étude du devenir du médicament dans l’organisme est importante pour définir les modalités d’administration du médicament en développement, à savoir la voie d’administration, la dose et le rythme d’administration.