CAUSES D’INSUFFISANCE RESPIRATOIRE AIGUE CHEZ LE PATIENT D’ONCO-HEMATOLOGIE (A l’exclusion des problèmes infectieux) de MATTEIS Olivier Desc réanimation médicale St Etienne-2005

PLAN 1.Le domaine de l’onco-hématologie 2. L’ Insuffisance respiratoire aigue (IRA) du patient d’onco-hématologie (POH): vue d’ensemble des causes 3. La nécessité d’une démarche diagnostique logique pour arriver au diagnostic 4.Les causes d’ IRA « plus spécifiques » du POH 5.Références

1.Domaine de l’onco-hématologie Des hémopathies graves - aigues: LAL, LAM chroniques: LMNH, LLC, Myélome multiple Des traitements lourds - chimiothérapie - radiothérapie greffes de moelle Des situations cliniques spécifiques - Immunodépression liée à la maladie et à ses traitements +++. L’aplasie et la pancytopénie Des pronostics en constante amélioration Des traitements parfois lourds et curatifs (greffes de moelle, polychimiothérapies)

TOUTE IRA EST D’ ORIGINE INFECTIEUSE JUSQU’ A PREUVE DU CONTRAIRE 2.Les causes d’insuffisance respiratoire aigue (IRA) chez le patient d’oncohématologie (POH) Des causes non spécifiques à toujours garder à l’esprit Des causes plus spécifiques auxquelles il faut penser IRA souvent multifactorielle Les causes infectieuses (bactériennes communautaires ou nosocomiales) prédominent: ainsi 2 règles TOUTE IRA EST D’ ORIGINE INFECTIEUSE JUSQU’ A PREUVE DU CONTRAIRE notamment en cas de neutropénie ou d’ allogreffe de cellules souches hématopoiétiques (CSH) Jusqu’à preuve du contraire , l’IRA du POH est une indication à une antibiothérapie probabiliste

(Pneumopathies interstitielles)

A.Les pathologies respiratoires 1.Les pneumopathies infectieuses bactériennes, virales, fongiques et opportunistes 4.Les atteintes néoplasiques obstruction et compression tumorales (ORL, atélectasies) * embolie de cellules tumorales et lymphangite carcinomateuse * leucostase * fausses routes fistule oesophagorespiratoire Pneumothorax et pleurésies * 6.Les complications des greffes de moelle syndrome de fuite capillaire * pneumopathie interstitielle idiopathique * maladie veino-occlusive pulmonaire * bronchiolite oblitérante * 2.La protéinose alvéolaire secondaire * 5.Les effets toxiques du traitement anticancéreux chimiothérapie * radiothérapie * $ de lyse tumorale * syndrome de l’acide rétinoïque* syndrome de fuite capillaire* 7.Les hémorragies hémorragie alvéolaire diffuse* hémoptysie massive    8.Décompensations IRespC BPCO, $ restrictif Maladie pulm sous jacente B.Les pathologies non respiratoires 9.Les états de choc (septique+++) 10.Anémie facteur précipitant 11.L’insuffisance cardiaque* quelque soit sa cause avec OAP hémodynamique, tamponnades 12.SDMV quelque soit sa cause (souvent d’origine septique)  13.L’embolie pulmonaire cruorique 14.L’insuffisance ventilatoire d’origine neuro ou musculaire (métastases, oedèmes cérébral, syndromes paranéo...) 15.Ttt dépresseurs respiratoires (opiacés, sédatifs) 16.Les causes ORL 3.SDRA quelque soit sa cause (souvent d’origine septique)

Les causes de SDRAA (non exhaustif) pour mémoire

3. La nécessité d’une démarche diagnostique logique pour arriver au diagnostic Complexité +++ Muliplicité des causes Sévérité du pronostic  implique une stratégie diagnostique rigoureuse Etiologie souvent bactérienne, communautaire ou nosocomiale souvent facile à affirmer par un contexte clinique et des prélèvements bactériologiques Souvent un ttt probabiliste est entrepris avant leurs résultats. Les diagnostics non infectieux = diagnostics d’exclusion association bactérienne fréquente ce qui complique encore la situation

LES ETAPES DE L ’APPROCHE CLINIQUE Savoir reconnaître l’atteinte respiratoire chez le POH Difficultés: les signes respiratoires sont souvent frustres à la phase initiale et non spécifiques d’ une étiologie Chez l’ aplasique,une pneumopathie débutante est susceptibles d’évoluer en quelques heures vers l’ IRA La recherche de signes extra-pulmonaires peut etre un élément orientant fort (fièvre, atteinte cutanéo-muqueuse,ophtalmique, ostéo-articulaire…)

Etape primordiale dans la démarche diagnostique Prise en compte de l’ anamnèse, des comorbidités et des traitement asssociés Etape primordiale dans la démarche diagnostique L’hémopathie sous-jacente? localisation pulmonaire au moment du diagnostic type, caractéristiques, stade évolutivité (rémission, échappement) Existence d’une immunodépression,d’une neutropénie et sa profondeur? Comorbidités: terrain cardiaque et respiratoire sous jacent? Les traitements en cours? (immunosuppresseurs? profil de toxicité des cytotoxiques utilisés, radiothérapie thoracique) Délai entre l’ arreinte respiratoire et le diagnostic de l’hémopathie

Données radiologiques et scanographiques Une RP normale ou des anomalies radiologiques localisées peuvent progresser très rapidement, vers des anomalies diffuses bilatérales avec IRA, notamment chez l’aplasique Le scanner est très performant Au moindre doute Permet un geste diagnostic invasif Diagnostic de certaines pathologies: Aspergillose, BOOP, Récidive tumorale,Embolie pulmonaire (angioTDM)...

Autres outils Examen clé du diagnostic BRONCHOSCOPIE et LBA MICROBIOLOGIE ECBC, Prélèvements nasopharyngés (virus) L’ECHOGRAPHIE CARDIAQUE, a réaliser précocément ++ ETT en première intention fonction VG et VD, diagnostic de cardiomyopathie (anthracyclines?), tamponnade BRONCHOSCOPIE et LBA Prélèvements microbiologiques:LBA, aspiration bronchique,prélèvement distal protégé,brossage bronchique Rôle essentiel d'élimination d'une pathologie infectieuse Prélèvements histologiques (biopsies transbronchiques) Arguments importants pour le diagnostic des pneumopathies interstitielles Visualisation de l’ arbre trachéo-bronchique Recherche de cellules tumorales (coloration de Papanicolaou) Examen clé du diagnostic

Biopsie pulmonaire Transbronchique ou ponction transpariétale à l’ aiguille (ou biopsie chirurgicale ou sous vidéo-thoracoscopie:lourde morbidité et mortalité chez l’ IRA neutropénique) Elle peut apporter la preuve du diagnostic de beaucoup de pneumopathies non bactériennes. Néanmoins, risque iatrogène important.

Proposition d’ une stratégie diagnostique

4.Atteintes respiratoires survenant en cours d’aplasie Essentiellement bactériennes ou fongiques ou germe opportuniste Dominées par pneumonie et SDRAA D‘ autres causes sont possibles: -Oedeme pulmonaire de surcharge -Infiltration blastique ou leucostase -Pneumopathie médicamenteuses -Hémorragie intra-alvéolaire (générallement associée à un e autre cause) -Protéinose alvéolaire

+ Autres 4.Atteintes respiratoires « plus spécifiques » du POH

4.Les causes d’ IRA «plus spécifiques » du POH a.Hémorragie intra-alvéolaire HIA b.Leucostase pulmonaire c.infiltration tumorale des hémopathies: lymphangite carcinomateuse d.Proteinose alvéolaire e.Maladie veino-occlusive f.Bronchiolote oblitérante et pneumopathie organisée g.Syndrome de pneumonie idiopathique après greffe de moelle h.Œdème pulmonaire i.Toxicité des traitements j.Pneumopathie de lyse tumorale k.Epanchements pleuraux l.Le SDRA en sortie d’aplasie

a.Hémorragie alvéolaire diffuse Passage de GR du capillaire vers l’ alvéole extériorisée cliniquement et/ou affirmée par un LBA Mécanisme souvent multiple :  de la pression capillaire pulmonaire lésions de la membrane alvéolocapillaire (infections, infiltration néoplasique, toxicité, microangiopathie en cas de greffe de moelle), troubles de l’hémostase. Le tableau clinique: peut être silencieux Peut associer dyspnée, hémoptysies(<15%), anémie aiguë Peut évoluer vers le SDRA La RP montre des infiltrats pulmonaires plus ou moins importants et diffus mais n'a rien de spécifique LBA révèle la présence d'hématies dans le liquide alvéolaire avec parfois présence de macrophages chargés de pigments ferriques identifiés par la coloration de Perls.

Hémorragie alvéolaire diffuse Etiologies les plus fréquentes -Greffe de moelle (5% des GM environ et >40% des GM admises en réanimation sous ventilation mécanique, mortalité >50%) -syndrome de Goodpasture, les vascularites systémiques -Néoplasiques -causes toxiques et iatrogènes (D Pénicillamine, médicamenteuses, radiques, immunosuppresseurs) -infectieuses Facteurs aggravants: anomalies de l'hémostase et thrombopénie, facteur hémodynamique, insuffisance rénale, afflux de PNN en sortie d ’aplasie, facteurs de croissance HP? Exclure une aspergillose pulmonaire avant tout +++ Si elle est exclue: corticothérapie à haute dose ?(Efficacité non démontrée) Correction des troubles de la coagulation. Support ventilatoire

TDM Hémorragie intra- alvéolaire Images étendues en verre dépoli ou condensantes au sein desquelles existent des opacités réticulaires donnant un aspect en mosaique

b.Syndrome de LEUCOSTASE PULMONAIRE Nombreuses hémopathies malignes Leucémies aigues,LMNH, Maladie de hodgkin, maladie de Waldenstrom (plus rarement LLC, syndromes myéloprolofératifs et myélomes) Risque corrélé au nombre de blastes circulants (systématique au dela de 200 000/mm3). Accumulation dans les capillaires et œdème. Parfois associé à des signes de leucostase cérébrale (confusion, coma) Souvent révélateur de l’ hémopathie (LAM++) Parfois secondaire à l’introduction d’une chimiothérapie (Ac trans tout-rétinoique) Dyspnée évoluant rapidement vers vers une IRA et un SDRA fatal sans traitement Traitement :chimiothérapie en urgence qui aggrave transitoirement la situation respiratoire, à débuter en réanimation. (délai efficacité 2 à 3 j) La leucophérèse peut parfois etre une alternative

c.Lymphangite carcinomateuse Embolie de cellules néoplasiques dans la circulation pulmonaire Au stade initial, dyspnée, parfois aiguë comme dans l’embolie pulmonaire ordinaire. Hypoxie de repos constante parfois sévère Ensuite les cellules cancéreuses seront résorbées et infiltreront les lymphatiques, entraînant un tableau de pneumopathie interstitielle diffuse avec dyspnée, toux sèche et hypoxémie. Au stade précoce, le diagnostic peut être posé par la recherche de cellules néoplasiques dans le sang prélevé dans la microcirculation pulmonaire. Au stade plus tardif, TDM thoracique et les biopsies transbronchiques. La corticothérapie peut aider le patient, seule la chimiothérapie permettra de contrôler la maladie.

Lymphangite carcinomateuse Lignes de Kerley Opacités linéaires et réticulonodulaires

Autres INFILTRATIONS LEUCEMIQUES THORACIQUES Tumeurs médiastinales (LAL type T) ou ganglionnaires( LMNH, la LLC) pouvant etre compressives et responsables de détresses respiratoires.(atélectasie) Infiltration parenchymateuse péribronchique ou péribronchiolaire souvent asymptomatique, TDM évocateur. Traitement=celui de l’ hémopathie Atteintes spécifiques du parenchyme pulmonaire (Amylose au cours du myélome, Maladie de Hodgkin)

Infiltration tumorale leucémique

Elargissement du médiastin + adénopathies hilaires droites + condensation alvéolairedu lobe supérieur droit. Infiltration pneumonique massive de la maladie de hodgkin

d. protéinose alvéolaire 2 formes:idiopathique et secondaire toutes les hémopathies, notamment LMC infection pulmonaire,, inhalation de poussières minérales… Prévalence:1/100 000 Souvent associé à un HIA ou une infection opportuniste Mortalité de 30% il y a quelques années, réduite à moins de 10% actuellement Elle est causée par une carence locale en GM-CSF induisant une immaturation du surfactant avec accumulation de matériel protéinacé dans les alvéoles, matériel retrouvé au lavage bronchoalvéolaire. Cliniquement elle se caractérise par une pneumopathie diffuse avec aspiration trachéale d’un matériel d’aspect laiteux. Peut etre responsable d’ une détresse respiratoire sévère réversible +++ Traitement standard= le lavage mécanique pulmonaire par une canule endotrachéale bilumière du matériel protéique + traitement de la cause quand d’ origine secondaire. GM-CSF, peut se montrer utile dans 50% des cas en cas de maladie acquise Traitement chirurgical: transplantation (formes congénitales)

Protéinose pulmonaire après lavage Protéinose alvéolaire avant lavage

Protéinose alvéolaire au TDM Atteinte bilatérale parenchymateuse en mosaique

e.Maladie veino-occlusive pulmonaire Chimiothérapies intensives avec greffe de moelle exceptionnelle, surtout maladie de Hodgkin Multiplicté des étiologies (notamment chimiothérapies: mitomycine C, bléomycine et Carmustine, virales, toxiques, néoplasiques, générales) Rétrecissement de calibre et/ou oblitération des veines pulmonaires secondaire à une fibrose intimale et artérialisation. Dans la moitié des cas des lésions oblitératives au niveau artériel pulmonaire sont associées Entrainant la triade: HTAP sévère Oedeme chronique de la paroi alvéolaire avec développement secondaire d’une fibrose interstitielle PAPO normale Traitement :corticothérapie haute dose (survie après diagnostic: 1semaine à 12 mois)

f.Bronchiolite oblitérante (BO) et Pneumonie organisée (PO) (BOOP) Surout greffés de moelle ayant une maladie du greffon contre l’ hote (GVH) chronique La bronchiolite oblitérante atteint les petites voies aériennes: bouchons tissulaires granuleux dans les petites voies aériennes infiltrats péribronchiolaires inflammatoires destruction des voies aériennes par un processus fibrosant Dyspnée progressive expiratoire, toux EFR: $ obstructif RP: distention. TDM:opacités centrolobulaires,arbres en bourgeons,images en mosaiques, trapping sur clichés expiratoires Parfois associéees à une PO: et ajoute un $ restrictif au tableau Opacités alvéolaires multiples (systématisée) de condensation de quelques cm à un lobe entier Pronostic BO sombre (60% décès à 3 ans) intensification IS? (intérêt?) PO:corticothérapie, amélioration en quelques jours, rechutes à la diminution

BOOP Condensations alvéolaires multifocales parfois migratrices

g.Syndrome de pneumopathie idiopathique après greffe de moelle (=UIP) (=IPS: idiopathic pulmonary syndrome) Associe atteinte respiratoire hypoxémiante et un infiltrat non systématisé sans atteinte cardiaque congestive ni infection après GM. Très souvent associé à une HIA Incidence environ 8% Débute vers la 2ème semaine après la greffe Diagnostic d’ exclusion reposant sur le LBA TDM non spécifiques: images en verre dépoli étendu bilatéral surtout déclive 70% mortalité Corticothérapie? immunossupresseurs?

h.Œdème pulmonaire cardiogénique Une des causes les plus fréquentes d’ atteinte respiratoire non infectieuse en onco-hématologie Augmentation de la pression hydrostatique + troubles de la perméabilité capillaire (hydratation intense,cadio et néphrotoxicité des traitements, transfusions multiples) Plus fréquent en cas de chimiothérapie ou de GM Détresse respiratoire rapidement réversible sous traitement Son diagnostic doit etre évoqué en premier compte tenu de sa fréquence, de la nécessité d’ un traitement immédiat qui est est rapidement efficace L’ échographie cardiaque doit être réalisé au lit du patient au moindre doute avant le TDM (risques liés au transport) et la fibroscopie (peut précipiter la détresse respiratoire)

i.La toxicité des traitements diagnostic de pneumopathie médicamenteuse est souvent difficile Il s'agit en fait souvent d'un diagnostic d'élimination L’ enjeu du diagnostic est l’ arret du traitement responsable Ce traitement lorsqu’il est fondemental car à visée curative: il ne peut etre incriminé sans arguments solides. (Vésanoide et LAM3 par exemple)

Les toxicités pulmonaire des chimiothérapies Divers mécanismes Bronchospasmes aigus Pneumopathies d’ hypersensibilité fibroses pulmonaires pneumopathies à éosinophiles œdème pulmonaire lésionnel pleurésies

i.Les toxicités des traitements: Le syndrome de l’acide rétinoïque : ATRA syndrome s’observe lors du traitement de la leucémie aiguë promyélocytaire (LAM3) par acide rétinoïque (Vesanoid*) Traitement qui à révolutionné le pronostic de cette hémopathie Accumulation de cellules myéloïdes matures dans les poumons entraînant un syndrome de fuite capillaire évoluant vers le SDRA 15 à 25% des cas Corticothérapie. Mortalité 5 à 20%

i.Les toxicités des traitements: la radiothérapie La forme la plus fréquente est la pneumonie radique dans le champ d’irradiation évoluant vers la fibrose. Des cas de SDRA ont cependant été décrits de même que des bronchiolites oblitérantes avec pneumonie organisée (BOOP) tardives et observées dans le poumon non irradié.

i.Les toxicités des traitements:Methotrexate modèle des pneumopathies d’ hypersensibilité = alvéolite lymphocytaire La plupart des cas subaigus, Il existe des formes aiguës d'installation rapide sur quelques jours. Fièvre, myalgies, toux, rash cutané La RP montre dans la plupart du temps un syndrome interstitiel (37 %), alvéolaire (5 %) ou mixte (32 %).Les lésions sont diffuses ou dominent au niveau des lobes inférieurs. TDM révèle un aspect de verre dépoli, un épaississement des lignes septales ou des lésions de fibroses. Le LBA objective une hypercellularité de différente nature Traitement soit arrêt simple du méthotrexate soit le plus souvent associé à une corticothérapie.

TOXICITE METHOTREXATE Pneumopathie alvéolaire bilatérale au MTX prédominant à droite

i.Les toxicités des traitements :BLEOMYCINE Produit le plus communément pneumotoxique. Tableaux parfois sévères de fibrose interstitielle pulmonaire d’ aggravation progressive si poursuite du traitement. Intérêt de la corticothérapie Incidence 3 à 40% dose dépendante, augmentée si polychimiothérapie, radiothérapie ou oxygénothérapie forte concentration

Toxicité Bléomycine Opacités alvéolo-interstitielles diffuses Opacités réticulo-micro-nodulaires Régression des opacités après arret bléomycine et corticothérapie

contexte de traitement potentiellement curatif j.Pneumopathie de lyse La pneumopathie de lyse tumorale = atteinte alvéolaire diffuse responsable d’une détresse respiratoire survenant avec l’initiation d’une chimiothérapie pour une leucémie aiguë Elle s’observe de 10 heures à 20 jours après le début de la chimiothérapie et peut se compliquer d’hémorragie alvéolaire diffuse. Le traitement sera celui de tout SDRA. contexte de traitement potentiellement curatif

k.Les épanchements pleuraux Concerne pratiquement toutes les hémopathies Au premier plan les LMNH et la maladie de Hodgkin pouvant entrainer une détresse respiratoire si épanchement de grande abondance Radiques (radiothérapie des lymphomes ++) LAM et LMC rarement Myélome multiple (80% à IgA) Après greffe de moelle (10 à 30 % des patients auront un épanchement pleural) Le plus souvent ils répondent au traitement de la maladie causale, dans le cas contraire il faut parfois recourir à la pleurodèse. Pleural Effusions in Hematologic Malignancies* Michael G. Alexandrakis, MD; Freda H. Passam, MD; Despina S. Kyriakou, MD and Demosthenes Bouros, MD, FCCP

l.Le SDRA en sortie d’aplasie Le SDRA en sortie d’aplasie = l’exacerbation d’une atteinte pulmonaire parenchymateuse aiguë compliquant la neutropénie (Acute Lung Injury) au moment de la sortie d’aplasie Une stratégie préventive (arrêt du G-CSF, passage précoce en réanimation, ventilation non-invasive) ou curative (corticothérapie) pourraient être discutées. Azoulay E, Darmon M, Delclaux C, Fieux F, Bornstain C, Moreau D, Attalah H, Le Gall JR, Schlemmer B. Deterioration of previous acute lung injury during neutropenia recovery. Crit Care Med 2002 Apr ;30(4):781-786

Conclusion Causes IRA multiples chez le POH des causes spécifiques à connaître des causes communes à ne pas méconnaitre Prédominance des causes infectieuses Pronostic vital lourdement engagé surtout dans les suites d’ une greffe de moelle osseuse. Amélioration significative du pronostic des hémopathies depuis 20 ans. L’oncohématologie est en plein essor. On guérit de certaines hémopathies ++ De plus en plus de POH vont avoir recours à la réanimation médicale pour IRA pour passer un cap dans l’ évolution de leur néoplasie

6.Références Réanimation en oncohématologie: F.Blot,G.Conti, SRLF 2003. Actualités en réanimation et urgences SRLF 2003 Actualités en réanimation et urgences SRLF 2005 Il est possible de trouver sur le site www.pneumotox.com (GEPPI) la liste des médicaments incriminés dans les atteintes pulmonaires du POH avec un indicatif de la fréquence des cas rapportés.