La toxicocinétique dans l’évaluation des risques Alain Bousquet-Mélou UMR1331 TOXALIM Laboratoire de Physiologie-Pharmacologie-Thérapeutique Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse Avril 2015

Les étapes de l’analyse des risques Évaluation des risques Identification des dangers Évaluation de l’exposition Caractérisation du danger Évaluation qualitative et/ou quantitative de l’exposition relation dose/réponse Caractérisation du risque TK Estimation quantitative de la fréquence et de l’intensité des effets toxiques susceptibles de se produire dans une population Gestion du risque Communication sur le risque

Les principales voies d’exposition aux contaminants Sources d’émission Air Eau Sol Aliment [Dose ou Exposition] Externe Ingestion Inhalation Percutané Ingestion Inhalation Percutané Inhalation Percutané Ingestion Dose ou Exposition Interne

La (pharmaco)toxicologie Toxicodynamie Toxicocinétique Action du toxique sur l’organisme Action de l’organisme sur le toxique

Population Dose-Response Mild Extreme Many Few Number of Individuals Response to SAME dose Sensitive Individuals Maximal Effect Resistant Individuals Minimal Majority of Individuals Average Effect

Les étapes de la genèse d’un effet toxique Exposition à l’agent toxique Réponse toxique ABSORPTION ELIMINATION DISTRIBUTION Concentrations Plasma Concentrations Biophase TOXICOCINETIQUE TOXICODYNAMIE

? TOXICOCINETIQUE TOXICODYNAMIE Exposition à l’agent toxique Réponse ABSORPTION ELIMINATION DISTRIBUTION Concentrations Plasma Concentrations Biophase ? TOXICOCINETIQUE TOXICODYNAMIE

Relations dose externe-exposition interne-effet Réponse Boite noire Profil de concentration Dose Réponse Toxicocinétique Toxicodynamie

Variabilité toxicocinétique / Variabilité toxicodynamique Relations dose externe-exposition interne-effet Dose Réponse Boite noire Toxicocinétique Toxicodynamie Réponse Dose Profil de concentration Variabilité toxicocinétique / Variabilité toxicodynamique A mesurer et à prendre en compte pour la gestion du risque

variabilité (pharmaco)toxicodynamique Concentrations plasmatiques en digoxine avec et sans effets toxiques chez l’Homme

Concentrations moyennes après une variabilité (pharmaco)toxicocinétique Concentrations plasmatiques en phénytoïne chez l’Homme Concentrations moyennes après une dose identique de 300 mg

Toxicité aiguë des anticancéreux: homme vs. souris variabilité (pharmaco)toxicocinétique Toxicité aiguë des anticancéreux: homme vs. souris Dose interne Rapport des AUC Rapport (S/H) des Doses externes Frequency

Toxicocinétique Les étapes du devenir d’un toxique

Les étapes pharmaco(toxico)cinétiques Absorption Etapes du devenir qui conduisent le produit administré de son site d’administration jusqu’à la circulation générale Distribution Répartition du produit administré dans l’organisme à partir de la circulation générale

Les étapes pharmaco(toxico)cinétiques Métabolisme Ensemble des processus qui modifient les structures chimiques des composés administrés - Essentiellement : biotransformations hépatiques Elimination Ensemble des processus qui permettent aux composés administrés de quitter l’organisme. - Excrétion : urinaire, biliaire, salivaire, dans le lait etc… - Métabolisation

Paramètres pharmaco(toxico)cinétiques Etapes Paramètres PK 1 - Absorption 1 - Biodisponibilité 2 - Distribution 2 - Volume de distribution, % de liaison aux protéines plasmatiques 3 - Métabolisme 3,4 - Clairance 4 - Excrétion/Elimination 4 – Temps de demi-vie

L’élimination

Pharmacogenetics of metabolism 2 4 6 8 1 5 Response Frequency Fast Metabolizers Harmful Side Effects (# of individuals) Slow Metabolizers (elevated plasma levels) Drug Concentration (g/mL) Plasma levels 6 hrs after oral dose

Identify people with different chemical/drug sensitivity Typical Population The emerging field of “Pharmacogenomics” or “Toxicogenomics” offers the potential to identify and protect subsets of people predisposed to toxicity from chemicals or drugs Identify people with different chemical/drug sensitivity Less Sensitive Identify People with “normal” responses More Sensitive

La biodisponibilité

La biodisponibilité La biodisponibilité décrit comment un principe actif devient disponible pour produire son action biologique Quantité disponible Exprimée en pourcentage de la dose administrée Vitesse du processus

La biodisponibilité par voie orale ABSORPTION Veine porte Paroi intestinale foie Lumière intestinale Circulation générale intestinal hépatique fèces METABOLISME

Toxicocinétique La relation entre doses externes et expositions internes

La relation qui lie toxicocinétique et toxicodynamie Clairance Biodisponibilité Dose = X Exposition interne Clairance Biodisponibilité Dose = X AUC

X Concentration moyenne La relation qui lie toxicococinétique et toxicodynamie Clairance Biodisponibilité Dose par unité de temps = X Concentration moyenne Propriétés toxicodynamiques Propriétés toxicocinétiques

Clairance plasmatique x concentration de référence La relation issue de l’approche TK/TD : de l’exposition interne à la dose externe TD Clairance plasmatique x concentration de référence Biodisponibilité Dose = TK Dose de référence (BMD) Dose journalière admissible Dose journalière tolérable Dose sans effet observé Dose sans effet nocif observé (NOAEL)

La relation issue de l’approche TK/TD : de la dose externe observée à l’exposition interne Variable TK espèce/substance/voie d’absorption Dose interne exposition Dose externe Paramètre TK espèce/substance

Toxicocinétique Quantification des facteurs d’incertitude

Les facteurs d’incertitude (ou de sécurité) pour fixer une marge de sécurité Différences interspécifiques Variabilité interindividuelle 10 10 KINETICS DYNAMICS Extrapolation d’un groupe d’animaux d’expérience à l’homme moyen et de l’homme moyen aux sous-groupes de population potentiellement sensible

Etudes expérimentales de TK Les facteurs d’incertitude (ou de sécurité) pour fixer une marge de sécurité Etudes expérimentales de TK

Prediction de la variabilité TK ou TK/TD au sein de la population humaine avec des simulations Monte Carlo

Modèles probabilistes (stochastiques) Prise en compte des différentes sources de variabilité et d’incertitude dans l’estimation de l’exposition

Simulations Monte Carlo Les simulations MC permettent d’introduire de la variabilité dans un modèle Modèle déterministe Modèle Stochastique Prend en compte la moyenne ou tout autre simple valeur fixée (point estimate) Donne une seule valeur possible Prend en compte la variance des paramètres et les covariances entre paramètres Donne une étendue de valeurs probables

Log normal distribution: Uniform distribution: Estimation d’une dose par simulation de type Monte Carlo (valeurs en points fixes remplacées par des distributions Log normal distribution: Dose « couvrant » un certain pourcentage de la population Uniform distribution:

Distribution des doses : par exemple la NOAEL Dose distribution

Food additives and contaminants 2003 vol20 ppS8-S26 Monte Carlo - Home Page McNamara et al.Design, development and validation of software for modelling dietary exposure to food chemicals and nutrients Food additives and contaminants 2003 vol20 ppS8-S26