Magnetic resonance-determined sodium removal from tissue stores in hemodialysis patients Anke Dahlmann, Kathrin Dörfelt, Floriant Eicher et al, Kidney int. 2015; 87(2): 434-441 Article Sur la mobilisation des stock sodés tissulaires en IRM chez les patients hémodialysés. Audrey Dumont Bibliographie du 19/05/2015

Introduction Matériels et méthodes Résultats Discussion Conclusion Consommation excessive en sel et eau chez les patients hémodialysés (HD)= HTA et mortalité. Guyton AC et al, Circ Res 1974; 35: 159-176 Hémodialyse (UF) + régime sans sel = pression artérielle. Causland MC et al, Kidney int. 2012; 82: 204-2011 Equilibre tensionnel chez patients HD rare. Levin et al, Kidney int. 2010; 77: 273-284

Introduction Matériels et méthodes Résultats Discussion Conclusion Hémodialyse Estimation correcte poids sec Respect régime sans sel Surveillance [Na+] plasmatique et dans le dialysat Contrôle prise de poids inter-dialytique Estimation consommation en sel diminution mortalité et réduction des évènements cardiovasculaires Levin NW et al, Kidney int. 2010; 77(4): 273-284 Afin de maintenir une tension artérielle stable

Introduction Matériels et méthodes Résultats Discussion Conclusion Stockage sodium dans muscle et la peau Groupe contrôle/Groupe DOCA Eau/Eau salée . DOCA augmentent le contenu tissulaire en sodium/ contrôle alors que le sel l‘augmente dans les 2 groupes DOCA augmentent le contenu cutané en potassium à la différence du sel qui le diminue. Les rats DOCA augmentent le contenu cutané en sodium et non en potassium. Titze J et al, Am J Physiol Renal Physiol. 2005; 289: F793-F802

Introduction Matériels et méthodes Résultats Discussion Conclusion Accumulation de Na dans muscle et la peau sans rétention hydrique Rats DOCA + eau salée = accumulation tissulaire de sodium en excès par rapport à l’eau. Excès sodé= 2 mécanismes de stockage : 1)rétention osmotique inactive 2)rétention osmotique par pompe Na/K (perte de potassium) Maintien homéostasie malgré un excès de sel elationship between rTBNa and rTBW in control rats with or without salt was linear (R2 0.80). In rats receiving DOCA, the relationship was still significant (R2 0.50). The slope differences in the relationship between rTBNa and rTBW indicate that DOCA rats accumulated more Na relative to water than the control rats. Titze J, Am J Physiol Renal Physiol. 2005; 289: F793-F802

Introduction Matériels et méthodes Résultats Discussion Conclusion Conséquence stockage sodé tissulaire LSD: régime peu salé HSD: régime salé (1% sel) DOCA HSD: rats DOCA recevant un régime très salé Cl: clodronate liposome déplétion systéme mononucléaire phagocytaire Rats Sprague Dawley 8 à 9 semaines La tension artérielle est plus élevé chez les rats DOCA. D’autant plus élevé avec le clonidronate et augmentation de la concentration en chlore dans la peau d’autant plusqu’ils recoivent un régime salé. On observe une augmentation du nombre de capillaires lymphatiques chez les rats DOCA recevant un régime salé et du taux de VEGF-C et de TonEBP dans la peau hypertonicité lié stockage du sodium dans la peau= induction d’une clairance des electrolytes locale tissulaire par cellules immunitaires en modulant densité capillaire lymphatique cutanée Dysfonction clairance sodée tissulaire locale =augmentation sensibilité au sel= HTA. Conversion pression artérielle insensible au sel en une pression artérielle sensible au sel. La déplétion du système phagocytaire mononucléaire bloque l’expression du TonEBP et le VEGF-C interstitiel induisant une hypertension sensible au sel Machnik A et al, Hypertension. 2010; 55:755-761

Introduction Matériels et méthodes Résultats Discussion Conclusion Modèle bicompartimental Boissons Perfusions 285 mosm/kg 40% Secteur interstitiel 15% Secteur plasmatique 5% K+ 285 mosm/kg Na+ Poumon Peau Tube digestif La quantité d’eau dans un secteur est étroitement liée à la concentration des solutés le composant, et ne diffusant pas librement dans le secteur adjacent. Ces substances sont appelées osmoles, et leur concentration est appelée osmolarité(lorsque rapportée au litre de plasma) ou osmolalité(lorsque rapportée au kg d’eau). L’osmolalité est la réelle force motrice physique qui régit les mouvements d’eau à travers la membrane cellulaire. À l’état d’équilibre, l’osmolalité est identique entre le compartiment extracellulaire et le compartiment intracellulaire, et égale à environ 285 mOsmol/Kg. Un trouble de l’hydratation intracellulaire est la conséquence d’un bilan hydrique non nul (positif dans l’hyperhydratation intracellulaire et négatif dans la déshydratation intracellulaire), et s’accompagne obligatoirement d’une modification de l’osmolalité (hypo-osmolalité dans l’HIC et hyperosmolalité dans la DIC). Il peut être isolé ou s’accompagner d’un trouble de l’hydratation extracellulaire.Un trouble de l’hydratation extracellulaire est la conséquence d’un bilan sodé non nul(positif dans l’hyperhydratation extracellulaire et négatif dans la déshydratation extracellulaire). Au sein du secteur extracellulaire, les mouvements d’eau sont régis par les différences de pression hydrostatique et oncotique (correspondant au pouvoir osmotique des protéines, qui ne passent pas librement la paroi vasculaire Sodium: principale élément extracellulaire K+: intracellulaire Na and K are able to function as effective osmolytes because they are restricted to their respective compartments by the activity of the Na-K-ATPase pump in the cell membrane. K+= 100 à 150 mmol/l Na+= 140 mmol/l Reins Secteur intracellulaire Secteur extracellulaire CUEN. 2014

Introduction Matériels et méthodes Résultats Discussion Conclusion Schéma simplifié du système de contrôle rein/liquides corporels/pression artérielle La diminution de l’excrétion rénale de sodium entraîne une accumulation de sodium extracellulaire et une rétention de liquide isotonique. Le sodium et l’eau sont distribués presque également entre l’espace intravasculaire et interstitiel (iso-osmolarité des liquides corporels). La rétention de liquide extracellulaire conduit à une augmentation de la pression artérielle par un processus d’autorégulation qui n’est pas bien caractérisé. La natriurèse de pression qui en résulte entraîne une augmentation de l’excrétion rénale de Na+, ce qui permet ainsi d’atteindre un nouvel état d’équilibre entre l’apport sodé et l’excrétion de sodium. Le rein contrôle le sodium et le volume extracellulaires en éliminant le sodium en excès dans le sang. Le sodium interstitiel est facilement mobilisé dans l’organisme car on pense qu’il s’équilibre aisément avec le sodium intravasculaire. J Titze, Société de néphrologie.2010 Titze J et al, Kidney int. 2014; 85(4): 759-767

Introduction Matériels et méthodes Résultats Discussion Conclusion Approche élargie des systèmes impliqués dans l’homéostasie du sodium corporel et de la volémie TonEBP:Tonicity Enhancer binding protein( facteur de transciption régulant expression gènes osmoprotecteur SPM: système macropahgique monocytaire L’augmentation du Na+ corporel entraîne une rétention de liquide isotonique dans le sang [rapport (Na+ + K+)/eau constant] et un stockage de sodium et une rétention de liquide hypertonique dans l’interstitium cutané car chargé négativement en glucosaminoglycannes ayant pour résultat un stress osmotique. Le mécanisme responsable de la génération et du maintien de ce gradient osmotique n’est pas totalement élucidé. Le stress osmotique provoque l’activation des cellules du SPM interstitiel et l’activation de l’axe régulateur TonEBP/VEGF-C, ce qui entraîne la sécrétion de VEGF-C par les macrophages dans l’interstitium. Le VEGF-C augmente l’expression de la NOSe interstitielle en exerçant donc un mécanisme vasodilatateur compensateur pour l’hypertension. De plus, le VEGF-C provoque une hyperplasie du réseau capillaire lymphatique et facilite ainsi le déplacement du liquide interstitiel hypertonique de l’interstitium dans la circulation sanguine, en favorisant ainsi l’excrétion rénale de la charge sodée dans l’espace interstitiel. Ce processus défi nit les cellules immunitaires comme des régulateurs extrarénaux de l’homéostasie du sodium interstitiel, de la volémie et de la pression artérielle. En plus de l’espace intravasculaire qui est contrôlé par les reins, l’interstitium constitue un compartiment corporel régulé de façon très autonome, qui dépend de mécanismes distincts spécifi ques au tissu pour maintenir l’homéostasie électrolytique, volémique et tensionnelle. TonEBP: Toniciy enhancer binding protein VEGF-c: Vascular endothelial growth factor C VEGFR-3:VEGF receptor 3 eNOS: endothelial nitric oxyde synthase J Titze, Société de néphrologie.2010. Titze J et al, Kidney int. 2014; 85(4): 759-767

Introduction Matériels et méthodes Résultats Discussion Conclusion Intérêt IRM pour évaluation stock en sodium dans la peau et le muscle chez les patients hypertendus 23 hommes 10 femmes HTA réfractaire/ Groupe contrôle Et Stock sodé chez l’hémodialysé? Kopp et al, hypertension. 2012; 59:167-172

Introduction Matériels et méthodes Résultats Discussion Conclusion Objectif de l’étude: Etudier le contenu en sodium tissulaire chez les patients HD par IRM Hypothèse: l’hémodialyse peut mobiliser le sodium stocké au niveau tissulaire

Introduction Matériels et méthodes Résultats Discussion Conclusion ETUDE 1 Comparaison du contenu en sodium tissulaire chez les patients HD et volontaires sains 24 patients hémodialysés 27 volontaires sains Contenu tissulaire en sodium variable selon l’âge Patients <60 ans N= 10 Patients >60 ans N= 14 Patients <60 ans N=17 Patients >60 ans N=10 23Na-IRM H -IRM Peau et muscle Avant et après HD

Introduction Matériels et méthodes Résultats Discussion Conclusion ETUDE 2 Lien entre l’élimination du sodium tissulaire et plasmatique par l’hémodialyse 20 patients hémodialysés (HD) Monitoring de l’élimination du sodium dans l’ultrafiltrat et le dialysat (système Genius, Fresenius®) Le systéme Genius per met de recueillir du dialysat et de l’ultrafiltrat lors des séances d’hémodialyse Mesure VEGF –C (Elisa)

Introduction Matériels et méthodes Résultats Discussion Conclusion ETUDE 1

Introduction Matériels et méthodes Résultats Discussion Conclusion ETUDE 1 Contenu tissulaire en sodium et taux de VEGF-C chez les patients HD et volontaires sains Augmentation du contenu en sel dans la peau et muscle chez HD et volontaires sains avec l’âge Patients jeunes HD: pas de différence significative du contenu sodé dans la peau et muscle avant HD/ volontaires sains Diminution du contenu sodé plus bas / volontaires sains dans le muscle++ et peau avec hémodialyse/ volontaires sains Patients âgés: hémodialyse diminue le contenu sodé muscle et peau au même niveau que les volontaires sains Na+ plasmatique idem volontaires sains et contrôles Taux de VEGF plus bas HD que les volontaires sains (pas vraiment de variation avec l’âge chez les HD) Contenu sodé peau augmente avec l’âge augmente avec l’âge chez les volontaires sains.Diminution du taux de VEGF tissulaire et augmentation du contenu sodé avec l’âge chez volontaires sains Plus le taux de VEGF est élevé ,plus le contenu en soium tissulaire diminue Chez le groupe contrôle l’âge diminue le taux de VEGF-C Effet de l’âge sur le contenu tissulaire en sodium et le taux de VEGF-C Effet de l’IRC sur le taux de VEGF-C

Introduction Matériels et méthodes Résultats Discussion Conclusion ETUDE 1 Contenu tissulaire en sodium et taux de VEGF-C chez les volontaires sains Augmentation du contenu en sel dans la peau et muscle chez HD et volontaires sains avec l’âge Patients jeunes HD: pas de différence significative du contenu sodé dans la peaue et muscle avant HD/ volontaires sains Diminution du contenu sodé dans le muscle++ et peau avec hémodialyse/ volontaires ains Patients âgés: hémodialyse diminue le contenu sodé muscle et peau au même nuiveau que les volontares sains Na+ plasmatique idem volontaires sains et contrôles Taux de VEGF plus bas HD que les volontaires sains (pas vraiment de variation avec l’âge chez les HD) Contenu sodé peau augmente avec l’âge augmente avec l’âge chez les volontaires sains.Diminution du taux de VEGF tissulaire et augmentation du contenu sodé avec l’âge chez volontaires sains Plus le taux de VEGF est élevé ,plus le contenu en soium tissulaire diminue Corrélation stockage sodé et âge Corrélation VEGF-C et l’âge Corrélation stockage tissulaire en sodium et VEGF-C Age= taux de VEGF-C= clairance tissulaire en sodium= accumulation sodium dans le tissu cutané

Introduction Matériels et méthodes Résultats Discussion Conclusion ETUDE 2 Lien entre l’élimination du sodium tissulaire et plasmatique par l’hémodialyse Pour étudier relation entre élimination du sodium plasmatique et élimination du sodium stocké dans les tissus par un système de dialyse(Génius) (monitoring sodium dans l’ultrafiltrat et le dialysat Clairance des electrolytes par diffusion

Introduction Matériels et méthodes Résultats Discussion Conclusion ETUDE 2 Contenu en sodium dans le muscle et la peau chez les hémodialysés avant et après HD (Genius®) Contenu en eau dans le muscle et la peau (IRM) avant et après HD Réduction contenu en sodium musculaire de 27% et contenu en sodium cutané de 19%.Diminution parallèle du contenu en eau. 27% 19%

Introduction Matériels et méthodes Résultats Discussion Conclusion ETUDE 2 Relation entre l’élimination du sodium plasmatique et l’élimination du sodium mesuré dans le muscle Relation entre l’élimination du sodium mesurés et calculés plasmatique Relation entre l’élimination du sodium sodium mesuré plasmatique et mesuré plasma et la peau Corrélation entre l’élimination du sodium calculé avec l’extraction sodée mesuré dans l’ultrafiltrat et le dialysat Pas de relation linéaire entre la [Na+] plasmatique éliminée mesurée plasmatique et l’élimination tissulaire en sodium dans la peau et le muscle Elimination efficace du sodium dans l’espace vasculaire mais les clairances tissulaires en sodium sont quantitativement moins prévisibles….

Introduction Matériels et méthodes Résultats Discussion Conclusion 23Na-IRM des membres inférieurs chez 2 patients HD Homme de 75 ans Taux élevé d’extraction sodée Taux UF: 2,7l Homme de 77 ans Taux faible d’extraction sodée Taux UF: 3,5l Hypothèse: Age et VEGF-C détermine l’élimination du sodium tissulaire en HD

Introduction Matériels et méthodes Résultats Discussion Conclusion ETUDE 2 Effet âge et du taux de VEGF-C sur le contenu tissulaire en sodium avant et après hémodialyse Age élevé :facteur prédictif contenu sodé plus élévé dans le tissu musculaire avant et après HD et contenu sodé plus élevé dans la peau après HD et du contenu sodé plus élevé après hémodialyse dans la peau. Pas d’effet de l’âge sur les mouvements aigu tissulaire après HD Patients ayant un taux de VEGF-C élevé montrent contenu plus faible en sodium dans le tissu cutané et musculaire Age= contenu en sodium tissulaire plus élevé

Introduction Matériels et méthodes Résultats Discussion Conclusion Effet âge et du taux de VEGF-C sur le contenu tissulaire en sodium avant et après hémodialyse Age élevé :facteur prédictif contenu sodé plus élévé dans le tissu musculaire avant et après HD et du contenu sodé plus élevé après hémodialyse dans la peau. Pas d’effet del’âgesur les mouvements aigu tissulaire après HD Patients ayant un taux de VEGF-C élevé montrent contenu plus faible en sodium dans le tissu cutané et musculaire Taux de VEGF-C élevé= stockage sodé moins élevé après HD

Introduction Matériels et méthodes Résultats Discussion Conclusion Hémodialyse Plasma Interstitium Interstitium Risque de déshydratation +déficit sodé Na+ Na+ Sujets jeunes IRM peut détecter stockage sodé tissulaire et faciliter détermination des volumes d’UF correctes chez les hémodialysés H2O H2O Na+ H2O Hémodialyse Importance du Na-IRM à détecter le stockage sodé dans les tissus et quantification fiable du sodium tissulaire 1)HD mobilise le sodium et l’eau de leur zone de stockage 2)Augmentation du contenu en sodium tissulaire avec l’âge chez les HD 3)HD corrige le taux de sodium au même niveau que le groupe contrôle che les sujets jeunes 4) Patients jeunes HD ont un contenu en sodium musculaire non différent du groupe contrôle et UF diminue l e contenu en sodium musculaire en dessous du niveau du groupe contrôle Supposition: l’élimination eau et sodium par UF ( méthode du poids sec)peut surestimer le statut volumique et électrolytique aboutissant à un déficit sodé et une déshydratation chez les patients jeunes IRM peut détecter statut et faciliter détermination des volumes d’UF chez les hémodialysés Plasma Interstitium Interstitium Na+ Na+ Na+ Sujets âgés H2O H2O Na+ Na+ Na+

Introduction Matériels et méthodes Résultats Discussion Conclusion Interstitium cutané IRC + Augmentation densité capillaire lymphatique Augmentation clairance des électrolytes Diminution stockage sodé Augmentation stockage tissulaire sodé Diminution clairance tissulaire en sodium HTA sensible au sel Na+ SFLT4 - + Age VEGF-C Macrophage TonEBP VEGF-R3 Capillaires lymphatiques VEGF-C TonEBP: Toniciy enhancer binding protein VEGF-c: Vascular endothelial growth factor C SFLT4: Soluble fms-related tyrosine kinase 4 Wiig H et al, J clin Invest 2013; 123: 2803-2815 Machnick et al, Nat Med 2009; 15: 545-552

Introduction Matériels et méthodes Résultats Discussion Conclusion 23NA-IRM: méthode non invasive pour :-quantification et évaluation du contenu tissulaire en sodium -mesure extraction en sodium en séance d’hémodialyse amélioration prise en charge des patients HD Age et VEGF-C : efficacité de l’élimination du sodium tissulaire chez les hémodialysés Stockage sodé tissulaire en excès: FDR cardiovasculaire indépendant ? Intérêt de réaliser autres études prospectives randomisées interventionnelles (différents régimes d’HD, durée HD, composition dialysat, diminuer prise de poids inter-dialytique etc…..)

Merci de votre attention

Système Genius Flow chart of the Genius® dialysis system. The circulator (1), closed container with 75 L dialysate (2), spent dialysate (3), unused dialysate (4), dialyzer (5), ultrafiltrate recipient (6), arterial bloodline (7), venous bloodline (8), sampling port at the inlet dialysate line (9), and sampling port at the outlet dialysate line (10). The heart of GENIUS90 is a thermally-insulated glass tank with a capacity of 90 litres.This glass tank is filled with ready-to-use dialysis fluid, which can be varied individually before each treatment and complies with the highest hygienic requirements. This characteristic as well as the high mobility permits highly efficient treatment at any desired location. This is independent of the availability of the otherwise necessary installations at the dialysis unit for water, waste water and the central supply of concentrate. During the treatment, blood and dialysis fluid are pumped to the dialyser through the peristaltic pump. The used dialysis fluid is then returned to the bottom of the glass tank through a glass distributor tube and forms a layer below the fresh dialysis fluid. The latter always remains separated from the used dialysis fluid throughout the entire treatment because of such physical effects as density and temperature differences.