Progrès dans la neurobiologie de l’autisme Christian Andres Université François Rabelais INSERM U930 CHRU Tours France

Critère diagnostiques de l’autisme DSM IV (1994) SYNDROME COMPORTEMENTAL DÉBUTANT AVANT L’AGE DE 3 ANS : Déficit des interactions sociales Déficit dans la communication verbale et non verbale Comportements restreints et répétitifs 2

Evolution : DSM V 2013 Déficit des interactions sociales Déficit dans la communication verbale et non verbale Comportements restreints et répétitifs

Evolution : DSM V Déficit des interactions sociales et de la communication Comportements restreints et répétitifs

Evolution DSMV Trouble désintégratif Autisme Asperger Rett

Evolution DSMV Rett Troubles du spectre autistique

Spectre autistique Ronald et al, 2010

Evolution DSMV Pourquoi fusionner ? Grzadzinski et al, 2013

4 questions sur l’autisme Comment est le cerveau ? Comment fonctionne le cerveau ? Quelles sont les causes des différences ? Quels traitements pour les personnes atteintes d’autisme ?

1. Comment est le cerveau ? Aucune anomalie spécifique et constante ! Anomalies du système limbique (hippocampe, amygdale, …) Cortex épaissi Anomalies du cervelet Anomalies des noyaux moteurs du tronc cérébral

Dynamique du développement Développement du volume cérébral Courchesne, 2007

Anomalies corticales : minicolonnes Témoins Autistes Casanova, 2002

2. Comment fonctionne le cerveau ? Le « cerveau social » Baron-Cohen, 2005

Comment fonctionne le cerveau ? La communication Autistes Activation du cerveau au cours d’une tâche de compréhension de phrase (IRM fonctionnelle) Sillon frontal inf Sillon temporal sup Témoins Minshew, 2007

Circuits neuronaux Réseaux spontanés d’activité neuronal (IRMf) Témoins Autistes Wiggins et al, 2010

3. Quelles sont les causes ? Inconnues : 80-90% Environnement Toxiques : thalidomide, valproate, misoprostol, alcool éthylique Infections : rubéole (22/243) (Swisher, 1975), cytomégalovirus (Stubbs, 1978) Causes génétiques 16

Causes génétiques 1. Récurrence chez les apparentés du 1er degré : 2-6% 10 à 30 fois la prévalence de la population générale

Causes génétiques 2. Concordance des jumeaux 100 80 60 % 40 Autisme 20 MZ DZ Bailey et al, 1995

Modèle 1 : Maladies familiales monogéniques

Maladies monogéniques : 10% des cas d’autisme 50 % 40 % 20 % Autistes 4 % FMR1 TSC1/2 NF1 UBE3A X-fragile Sclérose tubéreuse de Bourneville Neurofibromatose de type I Syndrome d’Angelman

Modèle 1 : Maladies familiales monogéniques Mutations dans le gène PTCHD1 Autisme Autisme + déficience intellectuelle F Laumonnier, in prep

Modèle 2 : Maladies sporadiques monogéniques : néomutations -GCGAA- -GCGAA- -GCGAA- -GCGAA- -GCGAA- -GCTAA-

Modèle 2 : néomutations Séquençage de l’exome de 20 patients : Juin 2011 Séquençage de l’exome de 20 patients : 4 avec néomutations, gènes FOXP1, GRIN2B, SCN1A, LAMC3

Modèle 3 : Maladies sporadiques polygéniques - Plusieurs gènes en cause - Chaque gène a un effet faible

Gènes associés à l’autisme Exemple : Autism database (http://autism.mindspec.org/autdb/HG_Home.do) 667 gènes listés !

Que nous apprend la génétique ? Les mécanismes perturbés dans l’autisme 1. Perturbation de la multiplication neuronale 2. Rupture de la balance synaptique excitation-inhibition 3. Anomalie des circuits cortico-basaux

Comment progresser ? Mieux connaître la neurogénétique et la neurophysiologie ! Modèles animaux Métabolisme et biomarqueurs

1. Modèle du rat traité in utero par le valproate

Tératogènes in utero Dufour et al, 2011

Test de sociabilité Linton instruments

Comportement Dufour et al, 2010

Sérotonine Dufour et al, 2010

2. Maladies métaboliques et autisme Métabolisme des purines Déficience en créatine Déficience en carnitine : triméthyllysine hydroxylase epsilon (TMLHE) Déficience en biotinidase Déficit en semi-aldéhyde succinique déshydrogénase Phénylcétonurie Histidinémie Hyperglycinémie Smith Lemli Opitz …

Spectrométrie de masse (GC-MS) urines Emond et al, 2013

Acide succinique

Acide succinique

4. Quels traitements ? Les traitements « classiques » symptomatiques : Fluoxétine (Prozac) : anxiété, stéréotypies Fluvoxamine : anxiété, stéréotypies Risperidone (Risperdal) : stéréotypies, agressivité Aripiprazole (Abilify) : irritabilité Valproate (Dépakine) : comportements répétitifs

4. Quels traitements ? Les nouveaux traitements : Sécrétine Ocytocine Bumétanide

4. Quels traitements ? Les nouveaux traitements :

Membres de l’équipe 2 (U930) Chercheur LAUMONNIER Frédéric (INSERM CR1 HDR) PUPH ANDRES Christian - HDR CORCIA Philippe - HDR DE TOFFOL Bertrand - HDR TOUTAIN Annick - HDR MCUPH VOURC’H Patrick - HDR BLASCO Hélène MCU EMOND Patrick - HDR MAVEL Sylvie - HDR NADAL DESBARATS Lydie PH PRALINE Julien RAYNAUD Martine Ingénieurs MAROUILLAT Sylviane MOIZARD Marie-Pierre VONWILL Sandrine Techniciens RONCE Nathalie THEPAULT Rose Anne CHERPI-ANTAR Catherine

Membres de l’équipe Chercheur LAUMONNIER Frédéric (INSERM CR1 HDR) PUPH ANDRES Christian - HDR CORCIA Philippe - HDR DE TOFFOL Bertrand - HDR TOUTAIN Annick - HDR MCUPH VOURC’H Patrick - HDR BLASCO Hélène MCU EMOND Patrick - HDR MAVEL Sylvie - HDR NADAL DESBARATS Lydie PH PRALINE Julien RAYNAUD Martine Ingénieurs MAROUILLAT Sylviane MOIZARD Marie-Pierre VONWILL Sandrine Techniciens RONCE Nathalie THEPAULT Rose Anne CHERPI-ANTAR Catherine Master 2 AIDOUD Nacima (2011)