ANALYSE D’ARTICLE: Inhibiteur de la NO synthase et choc septique Maud COUDROT DES cardiologie Saint-Etienne DESC de réanimation 2ème année

INTRODUCTION Choc septique= première cause de mortalité dans les unités de réanimation Chez ces patients: hypotension causée par une vasoD excessive L’augmentation de production de NO joue un rôle important dans la genèse de l’hypotension NO: produit de manière continue par une NO synthase calcium-dépendante. Lors du choc septique, certaines endotoxines et cytokines peuvent induire la production d’une NO synthase calcium-INdépendante. Essayer de limiter la production de NO pourrait être une des étapes du TTT du choc septique en diminuant la vasoD Justification de l’étude proposée.

Rappel sur le NO Le NO est un gaz hautement réactif. Il est synthétisé par une enzyme: la NO synthase Le génome humain contient 3 différents gènes codant pour une NO synthase: nNOS: dans les neurones iNOS: retrouvée ds les macrophages eNOS: retrouvée ds les cellules endothéliales Produit à partir de la L-ARGININE ARGININE +2NADPH+2O2 Citrulline + NO +2NADP + 2H2O Diffuse librement à travers les membranes cellulaires Est utilisé proche de l’endroit où il est produit: agit sur un mode autocrine ou paracrine

ACTIONS DU NO Système vasculaire: Relâchement des cellules des muscles lisses (utilisation dans l’angor de dérivés nitrés) Inhibition de l’agrégation plaquettaire Rein: améliore la perfusion et donc la filtration glomérulaire Rôle dans l’inflammation: bloque l’exocytose de certains médiateurs de l’inflammation, au niveau des cellules endothéliales, macrophages, lymphocytesT Action sur les muscles lisses: Favorise le péristaltisme intestinal Inhibe les contractions utérines Glandes endocrines Stimule la libération de GnRH par l’hypothalamus Stimule la libération d’amylase pancréatique Libération d’adrénaline

Fonction reproductive: favorise la fécondation Système nerveux: Agit comme un neurotransmetteur au niveau du système parasympathique Agit sur la respiration en fonction des besoins en oxygène Interviendrait sur la mémoire, et le comportement Fonction reproductive: favorise la fécondation

OBJECTIF DE l’ ETUDE: TYPE DE L’ETUDE: Crit Care Med 2004;32:1-12 OBJECTIF DE l’ ETUDE: Évaluer l’efficacité d’un inhibiteur non spécifique de la NO synthase (546C88) dans le traitement du choc septique. Critère principal de jugement: RESOLUTION DU CHOC A la fin des 72 premières heures de TTT Et définie par une PAM ≥ 70mmHg en l’absence de toute drogue vasoactive ou du produit étudié. TYPE DE L’ETUDE: Essai contrôlé (contre placebo) Multicentrique (48 unités de SI en Europe, Am. Du Nord et Australie) Randomisée POPULATION ETUDIEE: 312 patients présentant un choc septique (diagnostiqué ds les 24h précédent la randomisation).

PROTOCOLE DE l’ ÉTUDE: CRITERES DE JUGEMENT: Reçoivent un TTT conventionnel selon les habitudes du centre 2 groupes de 156 patients chacun: un traité, un recevant un placebo Dose initiale de 546C88 = 5mg/kg/h, dose réajustée pour maintenir une PAM ≥ 70mmHg, jusqu’à une dose max de 20mg/kg/h. CRITERES DE JUGEMENT: Critère de jugement principal: RESOLUTION DU CHOC PAM ≥ 70mmHg, sans drogue vasoactive ni 546C88 Autre critère de jugement: absence de recours aux drogues vasoactives PAM ≥ 70mmHg Sans drogue vasoactive (NA ou Dopa) Mais avec ou sans 546C88

CRITERES D’INCLUSION ET D’EXCLUSION:

Pendant la phase de TTT: PARAMETRES ETUDIES PAM, PVC, PAP, GDS, IC… Monitoring invasif des paramètres hémodynamiques Recueillis à t=0, pdt la phase de TTT (= de 0 à 72h), et pdt la période post-TTT (jusqu’au 7ème jour) Tous les patients étaient suivis jusqu’au 28 ème jour post TTT pour recueillir leur statut: vivant ou DCD Pendant la phase de TTT: Maintien d’une PAM≥70mmHg Maintien d’un IC supérieur à 3L/min/m2

RESULTATS Population: caractéristiques identiques dans les deux groupes Un perdu de vue ds chaque groupe avant le 28ème jour post TTT

A la fin de la phase de traitement (=après 72h): 40% des patients avaient ROS groupe 546C88 24% ds le groupe placebo étaient sortis de la phase de choc P=0.004 = différence significative PAR CONTRE: 96h après la fin du traitement, 40% des patients ds les 2 groupes n’étaient plus en choc septique 128 jours après la fin de la phase de traitement, 53% (83 patients)des patients étaient en vie ds le groupe 546C88 51% (80 patients)des patients étaient en vie ds le groupe placebo P=NS

DONC le nombre de patients sortis de choc septique à la fin de la phase de TTT est significativement plus important ds le groupe traité que ds le groupe placebo résultat qui ne se maintient pas au 4ème jour sans différence sur la mortalité au 28ème jour après l’arrêt du TTT.

POPULATION ETUDIEE: 312 patients Crit Care Med 2004;32:13-20 OBJECTIF DE L’ ETUDE: Évaluer les effets hémodynamiques d’un inhibiteur de la NO synthase (le 546C88) Chez des patients en choc septique Même s’il ne s’agissait pas de l’objectif principal de l’étude POPULATION ETUDIEE: 312 patients TYPE D’ETUDE et PROTOCOLE DE L’ETUDE: cf article précédent. PARAMETRES ETUDIES: Recours à des drogues vasoactives PAM, index cardiaque, résistances vasc. périph., FC, FE PAP Concentrations plasmatiques en lactate, arginine et nitrate

RESULTATS Les paramètres hémodynamiques étaient identiques ds les 2 groupes au début de l’étude. Au cours de l’étude, ds le groupe traité: Résistances vasculaires périphériques: Augmentation ds l’heure suivant le début du TTT Retour aux valeurs basales à la 24ème heure Tout en restant supérieures à celles du groupe contrôle

Parallèlement, augmentation de la PAM Réduction de l’Index Cardiaque (réduction de la FC et plus modestement de la FE) Sans modification de la concentration plasmatique de lactate PAP moyenne: Augmentation ds les 2 groupes sans différence significative

DISCUSSION DES AUTEURS: TTT avec 546C88 réduction de l’IC Pourrait être lié à une augmentation de la post-charge par augmentation de la PAS. De même, on observe une baisse de la FC et transitoirement de la FE sans doute secondaire à l’augmentation des RVP (due à la baisse du NO) Cependant, pas d’hypoxie tissulaire constatée: Car baisse de la délivrance d’O2 Mais augmentation de l’extraction d’O2 Avec dc maintien de la conso d’O2

EN CONCLUSION Nombre plus importants de patients sortis de choc septique ds le groupe traité par 546C88 à la 72ème heure (p=0.004) A la 72ème heure, nombre moindre de patients nécessitants des drogues vasoA ds le groupe traité (p=0.044) Incidence identique d’effets indésirables ds les 2 groupes MAIS l’effet ne semble pas se maintenir au 28ème jour

ARTICLE 3 ETUDE DE MORTALITE OBJECTIF DE L’ETUDE: TYPE DE L’ETUDE: Crit Care Med 2004;32:21-30 ETUDE DE MORTALITE OBJECTIF DE L’ETUDE: Evaluer l’efficacité d’un inhibiteur non sélectif de la NO synthase (le 546C88), chez des patients atteints de choc septique. OBJECTIF PRINCIPAL= TAUX DE SURVIE AU 28ème JOUR TYPE DE L’ETUDE: Etude multicentrique: 126 USI, 24 pays différents randomisée vs placebo en double-aveugle POPULATION ETUDIEE: 797 patients en choc septique

OBJECTIF PRINCIPAL= Tx de survie au 28ème jour de TTT PROTOCOLE DE L’ETUDE: Patients randomisés en plusieurs groupes pour recevoir 546C88 ou placebo pdt 7 jours Ou 546C88 ou placebo pdt 14 jours En association avec les TTT conventionnels du choc septique Dose de la drogue étudiée: TTT débuté à 0.05mL/kg/h jusqu’à la dose de 0.4mL/kg/h pour maintenir une PAM entre 70 et 90mmHg. OBJECTIF PRINCIPAL= Tx de survie au 28ème jour de TTT OBJECTIFS SECONDAIRES: essayer de montrer Une du taux de mortalité à J14 Une du taux de ROS à J3, J7, J14 Une du Tx de survie 90 jours après le début du TTT PARAMETRES ETUDIES: Paramètres hémodynamiques, Données microbiologiques, Thérapies adjuvantes, Événements indésirables…

RESULTATS 797 patients répartis: 215 ds la phase 1 de l’étude/ 582 ds la phase 2 439 groupe 546C88/ 358 ds le groupe placebo Pas de différences significatives entre les caractéristiques des 2 groupes

CRITERE DE MORTALITE: DANS LE GROUPE 546C88: Évolution défavorable par rapport au groupe placebo Dès le 3ème jour, SURMORTALITE p=0.001 surtout lorsque les patients recevaient la dose max A J28, 59% des patients dans le groupe traité vs 49% des patients ds le groupe placebo étaient DCD A J90, Tx de mortalité significativement plus important ds le groupe traité vs groupe placebo p≤0.001

CRITERES SECONDAIRES: Résolution de l’état de choc: A 72h: ROS 546C88 (27%) ≥placebo (16%) A J7: ROS identique ds les 2 grpes A J14: ROS 546C88 (25%) ≤ groupe placebo (32%) Effets hémodynamiques: Augmentation RVP ≥ ds le grpe 546C88 Augmentation PAM ≥ ds le grpe 546C88 Réduction IC ds grpe 546C88 PAP ≥ ds le grpe 546C88 Effets indésirables: Identiques en proportion ds les différents groupes Mais plus graves dans le groupe 546C88

Conclusion de cette étude L’administration de 546C88, inhibiteur non sélectif de la NO synthase, augmente le taux de mortalité chez les patients en choc septique. Explication proposée par les auteurs: ≠ dans les critères d’inclusion: ds l’étude de phase 3, inclusion de patients dont le DC≤3L/min Plus d’évolution défavorable chez les patients recevant des doses importantes de 546C88. Les défaillances cardiaques observées seraient liées à une augmentation rapide de la post-charge

CONCLUSION Dans l’étude présentée, utilisation d’un inhibiteur NON SELECTIF de la NO synthase. En conséquence: Restauration du tonus vasculaire Mais inhibition des autres fonctions du NO notamment Au niveau cardiaque où l’on peut supposer une diminution de la perfusion myocardique Et de son rôle anti-inflammatoire Ce qui pourrait expliquer la surmortalité observée dans cette étude Ces résultats auraient pu être anticipés Sur la non efficacité: Observation chez 60 chiens endotoxiniques

Sur la surmortalité: Etude de chiens endotoxiniques Augmentation des RVP, Augmentation de la PAP, Diminution de l’IC et de la consommation d’O2 Surmortalité observée dans le groupe traité