Mono et dicétopipérazine dans les produits naturels UNIVERSITE DE PICARDIE JULES VERNE Faculté de Pharmacie Chimie Organique, Prof. P. Sonnet-EA3901-DMAG-INERIS Mono et dicétopipérazine dans les produits naturels Filippo De Simone 04/07/2005

Alcaloïdes naturels Mer Réservoir naturel Bactérie (procaryotes) Moisissure (eucaryotes)

Origine marine Extraction et reconnaissance des différents alcaloïdes présents dans les éponges appartenant au ordre des Axinellidae Eponges ordre des Axinellidae Synthèse de molécules défensives Alcaloïdes à structure pyrrolo-imidazolique

? ? Longamide Antibactérien MIC 60 µg/mL Agelastatine A Insecticide et toxique contre les larves des crevettes LC50 1.7 ppm Longamide B Antibactérien MIC 50 µg/mL Agelastatine B Insecticide et toxique contre les larves des crevettes LC50 500 ppm Agelasidae Agelastatine C ? Ester méthylique du Longamide B Cytotoxique pour les lymphocytes de la leucémie ED50 30µg/mL Agelastatine D ? Haniscine Cytotoxique pour les cellules du carcinome IC50 9.7 µg/mL

Synthèse de dérivés dibromoindolopipérazinones (R) OH CH2COOCH3 CH2COOH CH2COOCH2CH3 Longamide B ester méthylique Longamide Longamide B Haniscine Martin et Al, New j.chem. 1999 ClCOCCl3 Et2O 95% Br2 AcOH 99% H2NCH2CH(OCH3)2 CH3Cl 97% HCl Acétone 99% (±)Longamide Haniscine H3COCOCH2PO(OEt)2 MeONa, MeOH 45% 97% 93% Longamide B Longamide B ester méthylique

Insecticide et toxique Synthèse enantioselective Agelastatine A La plus active parmi les 4 Agelastatines identifiées Insecticide et toxique contre les larves des crevettes LC50 1.7 ppm Cytotoxique effets comparables à la doxorubicine Synthèse racémique 1999 Synthèse enantioselective 2002

Synthèse racémique [2.3] [2.3] Anderson et Al J. Org. Chem. 1998 Stien et Al J. Am. Chem. Soc. 1999 [2.3] Réarrangement sigmatropique [2.3]

+ Agelastatine A (±)

Synthèse enantioselective Agelastatine A (–) Feldman et Al J. Org. Chem. 2002

Les éponges représentent une grande source de molécules organiques très actives Point de départ pour nouvelles structures de médicaments Etude de la synthèse à partir des résultats in vitro coûts expérimentaux réduits Découverte de nouvelles classes de médicaments

Origine bactérienne (procaryotes) Utilisation d’enzymes bactériennes Synthèse de nombreuses molécules optiquement pures Rendements élevés et coûts réduits

Synthèse de dicétopipérazines par voie enzymatique + Pénicilline acylase pH 9.7 20°C MeOH, HCl Khimiuk et Al, Thetrahedron: Asymmetry, 2003 NaOH, MeOH/H2O Nucléophile R Groupe HPLC rendement % Glycine a H 85 L-Alanine b CH3 88 L-Valine c (CH3)2CH 72 L-Leucine d (CH3)2CHCH2 76 L-Isoleucine e CH3CH2(CH3)CH L-Phénylalanine f Bn 87 L-Tryptophan g 3-indolylmethyl 94 L-Histidine h 3-imidazolylmethyl

Origine moisissure (eucaryotes) gliotoxine R = OMe Fumitremorgin C R = H Demethoxy Fumitremorgin C 4.1 μM 0.45 μM 4.4 μM 16.4 μM R = H Tryprostatin B R = OMe Tryprostatin A Propriétés immunosuppressive et antibactérienne Aspergillus fumigatus Inhibiteur cycle cellulaire IC50 R = H Alantrypinone R = OH Serantrypinone IC50 16 μM IC50 128 μM Insecticide Anti-GABAergique Aspergillus terreus

Toxines présentes dans Roquefortine D Roquefortine C Toxines présentes dans le fromage Penicillium roqueforti Concentration dans le fromage: de 0,05 à 1.47 mg/Kg Testé jusqu’au 0.62 mg/Kg corps 18 jours Pas intoxication 70 Kg 70 x 0.62 = 43.40 mg ~29 Kg

Okaramine A Okaramine B Okaramine H Okaramine I LD50 voie orale 8 μg/g LD50 voie orale 0.2 μg/g Penicillium simplicissimum Insecticide contre la larve du ver à soie LD50 voie orale >100 μg/g

Cytotoxique contre diverses tumeurs Sephacidin A Sephacidin B Cytotoxique contre diverses tumeurs Aspergillus ochraceus Activité élevée contre le cancer de la prostate IC50 = 0.06 μM Antiviral : inhibiteur virus de la grippe A IC50 = 3 μM Flutimide Delitschia confertaspora

Synthèse flutimide

Sheo B. Shing, Tetrahedron Letters, 1995 Flutimide