Toxicité des chimiothérapies anticancéreuses Jérôme ALLARDET-SERVENT DESC Réanimation Médicale Saint- ETIENNE - Juin 2005

Agents anticancéreux Cytostatique Action sur la biosynthèse de molécules Bloque la prolifération : antimitotique Mort cellulaire

Classification des anticancéreux Antimétabolites Alkylants Modificateurs de l’ADN Modificateurs du fuseau

Inhibe synthèse ac nucleïques Antimétabolites Inhibe synthèse ac nucleïques Anti-folique Anti-pyridimique Anti-purique 5 Fluoro-Uracile Cytosine Arabinoside Gemcitabine Capécitabine Tégafur 6 Mercapto-purine Cladribine Fludarabine Pentostatine Methotrexate Raltitrexed (Tomudex) Pemetrexed (Alimta)

Alkylants Liaison forte avec ac nucleïques Moutardes azotées Sels de platine Nitrosourées Cyclophophasmide (Endoxan) Ifosfamide (Holoxan) Melphalan (Alkéran) Procarbazine (Natulan) Busulfan (Misulban) Triphosphoramide (Thiotépa) Dacarbazine (Déticene) Chlormétine (Caryolysine) Hexaméthylmélamine (Hexastat) Cisplatine (Cisplatyl) Paraplatine (Carboplatine) Oxaliplatine (Eloxatine) Carmustine (Bicnu) Lomustine (Bélustine) Fotémustine (Muphoran)

Modificateurs de ADN Anti-topoisomérase 1 Anti-topoisomérase 2 Irinitécan (Campto) Topotécan (Hycamtin) Etoposide (Vepeside) Téniposide (Vehem)

Modificateurs de ADN Agents intercalants Agents divers Doxorubicine (Adriamycine) Daunorubicine (Cerubidine) Epirubicine (Farmorubicine) Mitoxantrone (Novantrone) Piparubicine (Théprubicine) Idarubicine (Zavedos) Actinomycine (Dactinomycine) Amsacrien (Amsidine) Bléomycine (Bléomycine) Hydroxycarbamide (Hydréa) L-asparagianse (Kidrolase)

Modificateurs du fuseau Poison du fuseau Taxanes Vincaleucoblastine (Velbé) Vincristine (Oncovin) Vindésine (Eldésine) Vinorelbine (Navelbine) Paclitaxel (Taxol) Docétaxel (Taxotère)

Limites de la chimiothérapie Effet : - non spécifique - non sélectif - phase dépendants Efficacité : réplication cellulaire Vascularisation cellulaire Sensibilité des cellules variables Capacité de récupération des cellules est différente

Toxicité de la chimiothérapie Effet spécifique Cardiaque Pulmonaire Rénale Neurologique Hépatique Effet antiprolifératif Moelle osseuse Tube digestif Peau et phanères Gonades Effet retardé - Cancer induit

Toxicité de la chimiothérapie Toxicité chronique Cutané Hypersensibilité Rénales Vésicales Cardiaques Pulmonaire Digestive Neurologique Gonadiques Oncogène Toxicité aiguë Hématologique Vomissements Mucites Choc anaphylactique Alopécie Insuffisance rénale Détresse respiratoire Asthénie

Neutropénie fébrile = Hospitalisation Moelle osseuse Dose dépendant Réversible Neutropénie : Nadir : j7 - j15 Récupération : j21 - j28 Thrombopénie Anémie normocytaire G-CSF EPO Neutropénie fébrile = Hospitalisation

Transfusion plaquettaire : Quel seuil ? 255 adultes : Leucémie aiguë myeloïde Groupe < 10000 (n =135) Groupe < 20000 (n=120) RR = 1,1 [0,7 – 2] Rebulla et al.NEJM.1997

Transfusion plaquettaire : Quel seuil ? Transfusion de plaquettes : - 21 % Rebulla et al.NEJM.1997

Vomissements Heron et al. Cancer T 2004.

Cardiotoxicité Aiguë : -Trouble de la repolarisation Anthracyclines : Doxorubicine 35 % Aiguë : -Trouble de la repolarisation - Microvoltage - Allongement QT Subaiguë : Péricardite Chronique : Insuffisance cardiaque congestive Début retardée : TDR, TDC, ICC heures jours semaines années

Cardiotoxicité Anthracyclines : Doxorubicine Horenstein. Mol Gen Met. 2000.

Cardiotoxicité Anthracyclines : Doxorubicine Fogli et al. FASEB. 2004.

Cardiotoxicité Facteurs de risque Anthracyclines : Doxorubicine mg/m² Grenier. Semin Oncol. 2000.

Cardiotoxicité Facteurs de risque Dose totale > 500 mg/m² Anthracyclines : Doxorubicine Facteurs de risque Dose totale > 500 mg/m² Effet bolus (pic) Irradiation médiastin HTA, baisse FEVG Age < 15 ans et > 65 ans Diabète, dénutrition Autre chimiothérapie cardiotoxique Schemmel. Cancer T. 2004.

Cardiotoxicité Anthracyclines : Doxorubicine Dexrazoxane P < 0,001 Swain. J Clin Oncol. 1997.

Cardiotoxicité Anthracyclines : Doxorubicine Dexrazoxane RR = 2,5 22/24 2/24 Horenstein. Mol Gen Met. 2000.

Cardiotoxicité Anthracyclines : Doxorubicine Dexrazoxane p = 0,011 Bu’LocK. B Heart J. 1993.

Cardiotoxicité Taxanes : -Tachy / bradycardie 5 - FU : - Arythmies 5 Fluoro-Uracile Cyclophosphamide Taxanes Taxanes : -Tachy / bradycardie - TDC (Bloc de branche) - Ischémie 5 - FU : - Arythmies Endoxan : Insuffisance cardiaque aiguë Cisplatine : Ischémie Crémofor ROS Plaquettes

Bleomycin induced pneumonitis Toxicité pulmonaire Bleomycin induced pneumonitis j 7 j 14 j 14 + anti-Fas Kuwano. J Clin Invest. 1997.

Bleomycin induced pneumonitis Toxicité pulmonaire Bleomycin induced pneumonitis h 6 h 4 Huang . AJPLCMP. 2002.

Bleomycin induced pneumonitis Toxicité pulmonaire Bleomycin induced pneumonitis Huang . JAJPLCMP. 2002.

Bleomycin induced pneumonitis Toxicité pulmonaire Bleomycin induced pneumonitis Facteurs de risque Durée injection Dose cumulée > 400 mg Age avancé Tabagisme Clairance créatine < 35 ml/min/m² Radiothérapie FiO2 élevé Corticoïdes Sleijfer. Chest. 2001.

Arani et al. Semin Nephrol. 2003. Toxicité rénale Cisplatin nephrotoxicity Rétention tubulaire distale du platine Baisse du DFG dose – dépendante Atteinte tubule distal (réabsorption eau) Hypomagnésémie 3 à 5 j Hyperhydratation SSI Arani et al. Semin Nephrol. 2003.

Toxicité rénale Cisplatin nephrotoxicity Aass et al. Br J Cancer. 1990.

Cancer du sein : Tamoxifène Wood et al.NEJM.2001

Conclusion Effets secondaires attendus Anticipation +++ Information du patient Surveillance attentive Suivi évolutif