Statines, point de vue du cardiologue. Arnaud Ancion, MD Cardiologie CHU Sart-Tilman Soins intensifs cardiologique Transplantation cardiaque Cardiologie du sport

Un message simple

Lower is better

Risque cardiovasculaire. 1) Très haut risque cardio-vasculaire: Maladie cardio-vasculaire démontrée ou antécédent clinique (prévention secondaire). Diabète de type 2 ou de type 1 avec une atteinte d’organe. Insuffisance rénale modérée à sévère (GFR < 60ml/min) SCORE > 10% 2) Haut risque cardio-vasculaire: Facteur de risque cardio-vasculaire isolé mais important. SCORE entre 5 et 10%, STATINE

Risque cardiovasculaire. HDL-C (mg/dl) Homme Femme 30 1,3 1,8 38 1,1 1,5 46 1 1,2 54 0,9 62 0,8 70 0,7 ATCD Fam 2 1,7 Triglycérides > 150 mg/dl Tour de taille > 94 cm > 80 cm Sédentarité Précarité sociale Plaque artérielle Lp(a) > mg/dl Toux élevé d’apo B 3) Risque cardio-vasculaire modéré: SCORE entre 1 et 5 % 4) Faible risque cardio-vasculaire: SCORE < 1 % REGIME

Controverse USA- Europe 2013 ACC/AHA Guideline on the Treatment of Blood Cholesterol to Reduce Atherosclerotic Cardiovascular Risk in Adults. Suppression des cibles thérapeutiques. Profil de risque qui détermine l’intensité du traitement. Nouvel algorithme de calcul de risque (seuil 7,5%) , non publié ou évalué. Réalisé à partir de cohortes Sur estimation sur les cohortes récents ( 75 à 150%) Néglige certains patients à LDL élevé. Application à une population européenne (Suisse): Nombre de patient à traiter en prévention primaire X 2 (H 2,1 et F1,9) Pour les 50-60, multiplication par 30,6 Majoration 337 millions €/an. European Heart Journal (2014) 35, 958–959

Remboursement Catégorie A Catégorie B Atorvastatine dyslipidémie familiale SCORE > 5% , LDL > 115 mg/dl, mesuré à deux reprises sous régime. Maladie vasculaire et LDL > 100 mg/dl, mesuré à deux reprises. Diabète: type II de plus de 40 ans, type I avec micro albuminurie et LDL > 100 mg/dl mesuré à deux reprises. Pravastatine dyslipidémie familiale + transplantation cardiaque Simvastatine Rosuvastatine Commencer par la simvastatine ou la pravastatine. Si LDL > 165 mg/dl, commencer par une statine « puissante » Rosuvastatine 5 mg : si CT familiale et risque de myopathie.

Myopathies Facteurs de risque de myopathie: IRC Hypothyroïdie Maladie musculaire Atcd de myopathie aux statines Alcool Age > 70 ans Usage de fibrates Conditions de majoration du taux plasmatique

Myopathies Apoptose Stress Oxydatif Remodelage musculaire Dégradation musculaire Un éventuel effet physiopathologique directe des statines. Bien myotoxycity statine peut se produire grâce à la réduction de la synthèse du cholestérol, un effet direct des statines a été rapporté in vitro et in vivo dans les fibres musculaires de deux modèles animaux et humains. Ce schéma résume certaines des données les plus récentes suggérant un mécanisme physiopathologique. Les statines diffusent dans les fibres musculaires et inhibent complexe I de la chaîne respiratoire mitochondriale (RC). Ce dépolarise la membrane interne (Dc) déclenchant une libération de calcium par le transitoire de la perméabilité échangeur pores (PTP) et de sodium calcium (RCE). Il en résulte une première élévation du calcium cytoplasmique qui seront partiellement par la uptaken Pompe de réticulum sarcoendoplasmic de calcium (SERCA) vers le réticulum sarcoplasmique (SR). En cas de surcharge, SR peut spontanément se libérer calcium à travers le récepteur de la ryanodine (RyR1) pour générer une onde de calcium. Un effet direct des statines sur RyR1 ne peut être exclue (ligne pointillée). La fonction mitochondriale avec facultés affaiblies et par conséquent la signalisation du calcium peuvent expliquer les symptômes musculaires Effets variable selon la molécule Pas d’action sur le muscle cardiaque Current Opinion in Pharmacology 2008, 8:333–338

Etude Improve-it Simvastatine vs simvastatine/ézétimibe en post SCA, plus de 50 ans et LDL entre 50 et 125 mg/dl. + 18000 patients, follow-up 6 ans. L’utilisation d’une autre molécule qu’une statine peut-elle prévenir les événements cardio- vasculaires? Réduire le LDL en dessous de 70 mg/dl peut-il prévenir les événements cardio-vasculaires? L’ézétimibe a-t-il un profil de sécurité suffisant à long terme? Corrélation des résultats cliniques et des projections théoriques. Lancet 2005; 366: 1267–78

Etude Improve-it Extrapolations: LDL-C qui reste supérieur à 70 mg/dl (avec ou sans SCA). En prévention primaire si le CT reste très élevé (CT familliale). En prévention primaire si le CT reste très élevé (SCORE > 5% ou plus). Intolérance aux statines.

Effets pléiotropes des statines L’effet «stabilisateur de plaque» des statines s’explique par une diminution du stress oxydatif, l’inhibition de la migration de cellules inflammatoires et le freinage des processus locaux de coagulation.

Effets pléiotropes des statines Les effets pléiotropes des statines sont des effets qui se manifestent indépendamment de leur principal effet, la baisse du niveau de LDL (low density lipoprotein). Les effets pléiotropes des statines proviennent notamment de la baisse de la concentration intracellulaire des produits intermédiaires de la synthèse du cholestérol (mévalonate et isoprénoïdes géranyl- et farnésyl-pyrophosphates). Sont le mieux documentés, en général par des études in vitro et chez l’animal, leurs effets anti-inflammatoire et immunomodulateur, de même que la stimulation de la croissance osseuse. Des effets pléiotropes cliniquement importants pour les paramètres cardiovasculaires peuvent être suspectés (stabilisateur de plaque). Il n’y a pour l’heure aucune donnée d’études prospectives contrôlées sur leur effet sur le cancer (données contradictoires), le risque de fracture ou le contrôle métabolique. Aucune indication spécifique des statines autre que la baisse du LDL ne peut encore être déduite de leurs effets pléiotropes.

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