ATHEROME VASCULARITES DFGSM3 – ED4 – 2012/2013 UE Biopathologie Tissulaire PATHOLOGIE VASCULAIRE ATHEROME VASCULARITES Pr Laurence LAMANT Lamant.l@chu-toulouse.fr

Dossier n°1 MR K. 75 ans est atteint d’une claudication intermittente des membres inférieurs. Il a aussi présenté plusieurs épisodes d’angine de poitrine. Vous évoquez une pathologie athéromateuse.

Dossier n°1 Quelles sont les lésions vasculaires induites par l’athérome ? Décrivez les macroscopiquement et microscopiquement. Stries lipidiques: translucides puis jaunatres par accumulation de lipides soulevant intima; linéaires parallèles axe VX; réversibles; dès 10 ans= amas de macrophages dans intima ayant phagocyté cholestérol: lipophages Plaque fibreuse: plaque grisatre mal limitée= cellules spumeuses, nécrose tissulaire riche en cristaux de cholestrérol et cellules géantes : bouillie athéromatuese, fibres musculaires lisses spumeuses et autour fibrose, dissociant la média Pustule athéromateuse= plaque ovalaire à limites régulières, nettement en relief sur la paroi et de teinte jaunâtre

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Stries lipidiques Polycopié CUPF

Stries lipidiques Polycopié CUPF cellules spumeuses d’origine macrophagique dans l’intima Polycopié CUPF

Plaques athéromateuses Polycopié CUPF

Polycopié CUPF coque fibreuse (F) et le centre nécrotique (C). La lumière (L) est modérément sténosée. jonction entre la coque fibreuse et le centre nécrotique, montrant des cellules inflammatoires éparses, des calcifications (pointes de flèches) et des néovaisseaux (flèches). Polycopié CUPF

Dossier n°1 Comment expliquer la symptomatologie clinique de ce patient ? Complications évolutives? Dans ce contexte de claudication intermittente: il a déjà symptomotologie d’ischémie chronique; thrombose qui sera responsable d'une ischémie aiguë; embolie et ischémie aigue en aval; Angor d’effort: coronaires: thrombose qui sera responsable d’un IDM; anevrisme et rupture hémorragique ou thrombose par stase

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Sténose Ischémie chronique Polycopié CUPF Ischémie chronique (Claudication, angor, hypotrophie de l’organe, fibrose….)

1/ Quelle est l’évolution classique des plaques athéromateuses ? Polycopié CUPF Emboles athéromateux (réalisant parfois un syndrome des emboles cholestéroliques)

2/ Quelle est l’évolution classique des plaques athéromateuses ?

- Thrombose sur plaque * Thrombose oblitérante * Thrombose murale

- Thrombose sur plaque * Thrombose oblitérante Ischémie aiguë et nécrose (infarctus) Ischémie aigue rénale récente (organe à circulation terminale= infarctus blanc); Ischémie aigue splénique récente (infacrtus blanc)

- Thrombose sur plaque * thrombose oblitérante * thrombose murale Ischémie chronique (angor d’effort, claudication, hypotrophie de l’organe, fibrose, …)

Embol fibrinocruorique - Thrombose sur plaque Thrombose Embol fibrinocruorique Ischémie aigue

- Anévrisme +/- rupture anevrisme sur athérome aortique et iliaques + petit rein vasculaire et compensation controlatérale Polycopié CUPF

Est-il vrai que l’athérome débute toujours après 40 ans ? Quels sont les principaux facteurs de risque pour la maladie athéromateuse ?

Polycopié CUPF Physiopathologie

Dossier n°2 Mr B. 88 ans consulte pour des céphalées bilatérales et des douleurs articulaires siégeant aux racines des membres Les examens biologiques révèlent un syndrome inflammatoire avec augmentation de la VS et de la CRP

Quel(s) diagnostic(s) proposez vous ? Horton + PPR Céphalées + douleurs articulaires liées à une affection des os du crâne, cervicale (cou) Céphalées + douleurs articulaires dues à Grippe, affections virales (dengue, hépatite A, …) Dans autres causes de céphalées: migraines, sinusites… pas de douleurs articulaires

Dossier n°2 Quel examen allez vous demander pour confirmer le diagnostic le plus probable ? En cas de réponse positive à votre question, quelles lésions microscopiques spécifiques allez vous observer ?

Biopsie de l’artère temporale Polycopié CUPF

Dossier n°2 Un résultat négatif à cet examen suffit-il à écarter le diagnostic présumé ? Pourquoi ? Citez une autre affection susceptible de donner des lésions microscopiquement similaires ? Takayasu :femmes jeunes, arc aortique, valves cardiaques

Maladie de Takayashu Polycopié CUPF

Dossier n°2 Votre patient vous demande s’il existe une étiologie à cette affection ? Quels sont les risques évolutifs ? Non: pas connue. haute prévalence d'un groupage HLA (HLA DR4) sans que ce marqueur soit suffisament spécifique pour représenter un argument diagnostique. Infection??? Auto-immun??? Thrombose notamment artère centrale rétine: Les manifestation ophtalmologiques d’origine ischémique sont fréquentes et font toute la gravité de la MDH. Elles sont rarement inaugurales et succèdent à une période plus ou moins longue de MDH non diagnostiquée. L’amaurose (15 % des cas) survient le plus souvent de manière rapidement progressive, sa bilatéralisation à l’origine d’une cécité est rapide, redoutable et justifie un traitement en urgence. La neuropathie optique ischémique antérieure aiguë est la forme habituelle, elle associe paradoxalement une cécité à un fond d’oeil d’aspect normal. L’occlusion de l’artère centrale de la rétine ou d’une de ses branches est plus rare. En pratique rien ne permet de prévoir la survenue de complications oculaires et toute manifestation ophtalmologique dans un contexte de MDH doit être considéré comme une urgence thérapeutique. manifestations neurologiques de la MDH sont rares: atteinte des nerfs crâniens dans le cadre de mono/multinevrites, accidents vasculaires cérébraux.

En résumé…. La maladie de HORTON - Panartérite inflammatoire, subaigue, giganto-cellulaire, segmentaire et plurifocale - Peut toucher l’ensemble du système artériel de l’organisme, mais prédilection pour les branches de la carotide externe et ophtalmiques, de la carotide interne. - Sujet de >50ans, céphalées, fièvre nue, AEG, asthénie, pseudo-polyarthrite rhizomélique (50%), important syndrome inflammatoire… CEPHALEES: Elles existent dans plus de 60 % des cas souvent révélatrices. Leur installation récente chez une personne agée doit faire évoquer le diagnostic. Elles sont généralement lancinantes parfois pulsatiles, permanentes ou entrecoupées quelquefois d’accalmies assez longues. Elles sont typiquement temporales ou fronto-temporales, parfois diffuses. L’hypersensibilité douloureuse du cuir chevelu au toucher (signe de l’oreiller) est caractéristique ainsi que sa majoration au contact (signe du peigne). Des douleurs massétériennes sont parfois associées; apparaissant lors des efforts de mastication, elles sont très évocatrices quand elle obligent les patients à interrompre leur repas transitoirement (claudication intermittente de la mâchoire par atteinte de l’artère maxillaire interne). L’atteinte de l’arc aortique est exceptionnelle (moins de 1% des cas) mais elle conditionne la pronostic vital. Elle peut se présenter sous la forme d’un syndrome de l’arc aortique ( avec atteinte des artères sous clavières et axillaires) d’une dilatation anévrysmale aortique parfois compliquée d’insuffisance aortique ou d’une dissection. Les manifestations rhumatologiques et la pseudo-polyarthrite rhizomélique : Ils sont inconstants (moins de 50 % des cas) et réalisent dans les cas typiques un tableau de pseudo-polyarthrite rhizomélique (PPR). Les douleurs de type arthro-myalgiques touchent les ceintures : scapulaires avec des douleurs irradiant jusqu’aux bras et souvent des cervicalgies et/ou pelviennes avec des douleurs irradiant jusqu’aux cuisses. Elles sont d’horaire inflammatoire avec une impotence fonctionnelle et un dérouillage matinal. - Confirmation diag: BAT (mais sensibilité de 60%!) - Risque évolutif majeur: cécité donc urgence diagnostique

Physiopathologie Chez le sujet sain: cellules dendritiques immatures non activées dans l’adventice Quand ces cellules présentent l’Ag aux lymphocytes T, les T sont inhibés (tolérance immunitaire)

Fragmentation de la LEI Hyperplasie de l’intima Dans le Horton: les cellules dendritiques présentes dans l’adventice sont activées par l’Ag (toxine, agent infectieux, drogue, autoAg…) Ces cellules dendritiques activées relarguent des chemokines attirant dans la paroi, depuis les vasa vasorum, des macrophages et lymphocytes T (CD4) sécrétion IFNγ par les T activés (polarisés en TH1), qui promeut à son tour l’inflammation la formation du granulome et l’activation des macrophages. Ces macrophages activés produisent des médiateurs qui accentuent l’inflammation vasculaire, provoquent des dommages endothéliaux, une rupture de la LEI et une hyperplasie intimale (PDGF). Enfin, ces macrophages activés produisent de IL1 et IL6 qui contribuent aux caractéristiques systémiques de la maladie (fièvre)

Dossier n°3 Mme A. 32 ans présente des douleurs musculaires depuis plusieurs semaines avec une altération de l’état général et de la fièvre La peau des membres inférieurs présente des formations maculeuses, rouges violacées indurées et inflammatoires

Dossier n°3 Mme A. 32 ans présente des douleurs musculaires depuis plusieurs semaines avec une altération de l’état général et de la fièvre La peau des membres inférieurs présente des formations maculeuses, rouges violacées indurées et inflammatoires Les examens biologiques révèlent un syndrome inflammatoire important mais non spécifique Une biopsie neuromusculaire est réalisée

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Dossier n°3 Qu’aurait-on pu faire de plus simple pour arriver à la même conclusion ? En cas de négativité de la biopsie, peut-on écarter le diagnostic présumé? Biopsie cutanée (artères petit et moyen calibre) Non: segmentaire (nouures car chapelet)

Dossier n°3 Y a-t-il d’autres marqueurs utiles pour étayer ce diagnostic ? Organe(s) dont l’atteinte grève le pronostic de cette affection? Par quel processus? Recherche Ag HBs hépatite B associée dans 10% des cas à PAN (survient dans les 6 mois suivant infection). Depuis la vaccination contre l'hépatite B les formes associées à ce virus sont devenues rares passant de plus de 30 % à 10 % des cas. THROMBOSE: Rein: néphropathie vasculaire avec une insuffisance rénale de gravité variable (au maximum: insuffisance rénale oligo-anurique nécessitant l'épuration extra rénale) et une hypertension artérielle qui peut être sévère voire maligne. atteintes myocardiques (10 à 30% des cas) sont directes par occlusion des artères coronaires ou indirectes par le biais de l'HTA maladie aiguë pouvant régresser avec ou sans séquelles pour aboutir à une guérison définitive. La PAN classique ne rechute que dans environ 10 % des cas.

Dossier n°3 Citez deux autres affections vasculaires touchant aussi les vaisseaux de moyen calibre ? Kawasaki: PAN de l’enfant + syndorme lymphocutanéomuqueux= ADN cervicales + exanthème + pharyngite, conjonctivite Buerger: arteres + veines (point de départ: thrombose puis inflammation): homme jeune, fumeur, presque uniquement vx mbres inf

Physiopathologie de la PAN Probables complexes immuns circulants; RI; dommage vasculaire Association à l’infection HVB (PAN dans les mois suivant l’infection) (10%) Autres infections? (HIV, Parvovirus B19…) mediated by deposition of immune complexes. Evidence includes the observation that patients with polyarteritis nodosa associated with hepatitis B or hepatitis C have immune complexes consisting of immunoglobulin and viral antigens circulating in the blood and deposited in inflamed vessels. Moreover, antiviral therapy can remit the vasculitis in some of these patients Deposition of immune complexes leads to activation of the complement cascade, which results in an inflammatory response and subsequent damage to the vessel wall. The vasculitis typically occurs within the first few months after HBV infection and can be the first presenting feature of the infection. In idiopathic PAN, the role of immune complexes is unclear. There is evidence of endothelial dysfunction, an increase in inflammatory cytokines, and an increase in expression of adhesion molecules. The inflammatory lesions tend to occur at the bifurcation of vessels, which could be the result of increased adhesion molecules at these sites or could simply be due to hydrostatic forces.

En résumé…. La Péri-Artérite Noueuse (PAN) - Vascularite nécrosante des artères de moyen et de petit calibre, sans glomérulonéphrite ni vascularite des artérioles, capillaires et veinules Survenue à tous les âges, syndrome inflammatoire et possible infection par le virus de l’hépatite B Les lésions portent sur les trois tuniques : . nécrose fibrinoïde de la média . infiltrat inflammatoire panpariétal . éventuelle thrombose de la lumière artères de moyen et de petit calibre c'est à dire les artères à destinée viscérale (rénales, hépatiques, coronaires, le tronc coeliaque et les artères mésentériques) et les petites artères correspondant aux artères Intraparenchymateuses mediated by deposition of immune complexes. Evidence includes the observation that patients with polyarteritis nodosa associated with hepatitis B or hepatitis C have immune complexes consisting of immunoglobulin and viral antigens circulating in the blood and deposited in inflamed vessels. Moreover, antiviral therapy can remit the vasculitis in some of these patients

CLASSIFICATION DES VASCULARITES Polycopié CUPF

CLASSIFICATION DES VASCULARITES

Vascularites touchant les petits vaisseaux 1/ Vascularites associées aux anticorps anti-cytoplasme des polynucléaires neutrophiles (ANCA) Wegener = Granulomatose avec polyangéite (GPA) Churg et Strauss = GPA et éosinophilie Polyangéite microscopique

Vascularites touchant les petits vaisseaux 1/ Vascularites associées aux anticorps anti-cytoplasme des polynucléaires neutrophiles (ANCA) Atteinte ORL Wegener = Granulomatose avec polyangéite (GPA) Atteinte pulmonaire Atteinte rénale c-ANCA Asthme Churg et Strauss = GPA et éosinophilie Hyper-éosinophilie p-ANCA Atteinte pulmonaire Polyangéite microscopique Atteinte rénale p-ANCA

Vascularites touchant les petits vaisseaux 1/ Vascularites associées aux anticorps anti-cytoplasme des polynucléaires neutrophiles (ANCA) Atteinte ORL Wegener = Granulomatose avec polyangéite (GPA) Atteinte pulmonaire Atteinte rénale Vascularite nécrosante + granulomes c-ANCA (Pr 3) Asthme Churg et Strauss = GPA et éosinophilie Hyper-éosinophilie p-ANCA (MPO) Vascularite nécrosante + granulomes + PNE Atteinte pulmonaire Polyangéite microscopique Atteinte rénale p-ANCA (MPO) Vascularite nécrosante sans granulome

Wegener = Granulomatose avec polyangéite (GPA) Polycopié CUPF Wegener = Granulomatose avec polyangéite (GPA)

Polyangéite microscopique Polycopié CUPF Polyangéite microscopique

Neutrophile: point cardinal de ces vascularites associées aux ANCA Cellule Effectrice du dommage endothélial Cellule Cible de l’auto-immunité Ac dirigés contre 2 auto-Ag principaux des PNN: proteinase 3 (WG) et myéloperoxidase (S&S,MAP)

Circulating neutrophils are not activated under basal conditions Circulating neutrophils are not activated under basal conditions. The local neutrophil accumulation in ANCA-associated vasculitis is initiated by the priming of circulating neutrophils by low concentrations of cytokines resulting from local infection. Priming causes PR3 and MPO to be expressed on neutrophil membrane, where binding with antibodies is facilitated, thus resulting in the production of reactive oxygen species and release of proteolytic enzymes. The activated neutrophils will also activate and ultimately damage the endothelium. In this setting, the membrane expression of the target antigens is crucial for the pathogenesis Institut Cochin

CLASSIFICATION DES VASCULARITES

Vascularites touchant les petits vaisseaux 1/ Vascularites associées aux anticorps anti-cytoplasme des polynucléaires neutrophiles (ANCA) 2/ Vascularites associées à des dépôts de CIC - Angéites d’hypersensibilité (médicts, inf°…) - Cryoglobulinémie - Purpura rhumatoïde HE PAS

Dossier n°1

Dans le Horton: les cellules dendritiques présentes dans l’adventice sont activées par l’Ag (toxine, agent infectieux, drogue, autoAg…) Ces cellules dendritiques activées relarguent des chemokines attirant dans la paroi, depuis les vasa vasorum, des macrophages et lymphocytes T (CD4)

Ces macrophages activés produisent des médiateurs qui accentuent l’inflammation vasculaire, provoquent des dommages endothéliaux, une rupture de la LEI et une hyperplasie intimale (PDGF). IL18 sécrétée par les cellules dendritiques entraîne la sécrétion IFNγ par les T activés (polarisés en TH1), qui promeut à son tour l’inflammation la formation du granulome et l’activation des macrophages. La physiopathologie de la maladie de Horton fait essentiellement appel à l'immunité cellulaire. Les lymphocytes B, les immunoglobulines et les complexes immuns n'y jouent aucun rôle. L'infiltrat inflammatoire de la maladie de Horton a fait l'objet de nombreuses études. Il est essentiellement composé de lymphocytes, de macrophages et de cellules géantes multinucléées. Les polynucléaires en sont absents [2]. Les lymphocytes sont de phénotype T CD4 pour leur immense majorité ; ils expriment des marqueurs d'activation (HLA DR, récepteurs à l'interleukine (IL)-2). L'artère temporale est le siège d'une importante sécrétion de cytokines comprenant l'IL-6, l'IL-1ß, le TGF-ß1, l'IL-2 et l'interféron gamma [3]. Ce dernier joue un rôle primordial dans le phénotype des macrophages pariétaux, la formation de cellules géantes [3], la mise en route d'une réaction immune Th1 et les principales manifestations ischémiques de la maladie [4]. Certains lymphocytes pariétaux ont subi une expansion clonale témoignant de la reconnaissance in situ d'un antigène [5]. La nature de cet antigène (endogène ou exogène, infectieux ou non) est encore méconnue Les principales enzymes responsables de la protéolyse du tissu élastique dans la maladie de Horton seraient la gélatinase 92 Kd (métalloprotéinase 9) [10, 11] et la gélatinase 72 Kd (métalloprotéinase 2 Enfin, ses macrophages activés produisent de IL1 et IL6 qui contribuent aux caractéristiques systémiques de la maladie (fièvre)

Maladie de Horton Importance des cellules dendritiques localisées à la jonction intima-média dans le déclenchement de la vascularite. Recrutement et activation des LyT et macrophages. Production de cytokines, de protéinases, d'intermédiaires oxygénés réactifs et de PDGF. Fragmentation de la LEI Hyperplasie de l’intima Néoangiogénèse (1) Weyand CM et al. NEJM 2003;349:160.

Rôle des LT et Macrophages Two pathways contributing to disease mechanisms in anti-neutrophil cytoplasmic antibody (ANCA)-associated vasculitis (AAV) are depicted. (a) The ‘classic neutrophil pathway’ has been studied and confirmed by several groups. This pathway causes necrotizing vasculitis.9 (b) We propose an additional ‘T-cell pathway’ that mainly causes granulomatous inflammation and promotes necrotizing vasculitis. Infections are the starting point of both pathways; infections trigger priming of neutrophils (a), upregulation of adhesion molecules on endothelial cells, and expansion of circulating effector T cells (b). Primed neutrophils show increased surface expression of ANCA antigens and adhesion molecules. ANCA binding activates the neutrophil in the following ways: (1) enhancing vessel wall adherence and transmigration capacity; (2) production and release of oxygen radicals, and (3) degranulation and release of enzymes including myeloperoxidase (MPO) and proteinase-3 (PR3) (a). Transient immune complexes are formed locally by binding of ANCA to PR3/MPO sticking to endothelial cells. Subsequently, complement is activated, which further promotes neutrophil degranulation. This all adds to the development of necrotizing vasculitis. Whether this specific cascade is also applicable to disease pathogenesis in ANCA-negative AAV patients remains unclear. The expanded effector memory T cells (Tems) are not sufficiently regulated by regulatory T cells (Tregs, b). This leads to dysbalance in the homeostasis of Tregs and Tems, resulting in further release of proinflammatory cytokines promoting neutrophil priming (a); moreover, ANCA production is enhanced by further T-cell/B-cell interaction. (c) Expanded circulating Tems migrate into target organs such as the lungs or the kidney. Within tissues, Tems drive granuloma formation, which is considered an ‘executioner’ of tissue destruction. Granulomas are composed of numerous cell types such as T cells, B cells, giant cells, and dendritic cells (DCs). Moreover, ANCA production occurs in granulomas. Possibly, tertiary lymphoid organs (TLOs) are ‘local controllers’ of tissue inflammation, as induction of Tregs is thought to take place in TLOs. Neutrophil extracellular trap (NET) formation occurs in lesions as a consequence of neutrophil apoptosis and degranulation. DNA and serine proteases are deployed in these NETs. NET-derived products activate DCs and B cells by sensing via Toll-like receptors (TLRs). Interferon (IFN-α) production by DCs might have an impact on local immune regulation; it has been shown to impair Tregs in function.113 Although major efforts were made to unravel the pathogenesis of AAV, some missing links remain. The origin of ANCA is unexplained so far. If and how genetic background, microbial agents, and/or T-cell dysregulation finally lead to the development of ANCA needs to be investigated further. HEV, high endothelial venules; ICX, immunocomplexes Rôle des LT et Macrophages