Dr. Antoine Bourret Mars 2015 MALADIES SEXUELLEMENT TRANSMISSIBLES EN GYNECOLOGIE : INFECTIONS GENITALES HAUTES Dr. Antoine Bourret Mars 2015

Problématique 100 à 200 000 infections génitales hautes / an en France 2/3 asymptomatiques Conséquences Pour 100 000 cas : - 8 550 GEU - 16 800 stérilités tubaires - 18 600 douleurs pelviennes chroniques Kahn et al. 1991 Yeh et al. 2003

Salpingite ? Endométrite ? Physiopathologie identique : mécanisme ascensionnel Pathogènes identiques Prise en charge identique Infection génitale haute IGH Pelvic inflammatory disease PID

Les germes Infections sexuellement transmissibles - Chlamydia trachomatis CT (60 %) Neisseria gonorrhoeae (gonocoque) NG (5-7 %) Mycoplasma genitalium MG (15-20 %) Mycoplasma hominis / Ureaplasma urealyticum (commensaux du vagin, pathogénie très discutée) Germes issus de la flore vaginale commensale E. Coli, Streptocoques, Entérocoques… Germes spécifiques, rares +++ Actinomycose, Tuberculose, Bilharziose…

DIAGNOSTIC DES IGH

Clinique

Sensibilité (%) Spécificité (%) Interrogatoire Huchon et al. RPC CNGOF 2012   Sensibilité (%) Spécificité (%) Interrogatoire Douleur pelvienne évoluant > 4 jours 76-80 54 Règles irrégulières 36-50 57-82 Fièvre, Frissons 34-41 75-80 Antécédent d‘IST 25-40 82 Dispositif Intra-Utérin 13-36 67-88 Signes Fonctionnels urinaires 19-35 64-83 Syndrome rectal 7 97

Sensibilité (%) Spécificité (%) Examen Clinique Leucorrhées 63-75 Huchon et al. RPC CNGOF 2012   Sensibilité (%) Spécificité (%) Examen Clinique Leucorrhées 63-75 24-75 Leucorrhées purulentes 26-81 42-83 Masse palpable 24-52 70-79 Douleur annexielle 95 74 Fièvre >38°C 33-47 64-91

Biologie et Bactériologie

Méthode diagnostique de référence Huchon et al. RPC CNGOF 2012 Année Design de l’étude Effectif Méthode diagnostique de référence Se (%) Sp (%) CRP augmentée   Kahn et al. 1991 Revue systématique 301 Cœlioscopie et Critères diagnostic de Hager 91 56 Hemila et al. 1987 Rétrospective cas témoin 152 93,1 83 VS > 15 Westrom et al. 1983 Prospectif 3000 Cœlioscopie 75 25 Lehtinen et al. 1986 - 41 81 57 Simms et al. 2003 Rétrospectif de cohorte 623 33 Hyperleucocytose > 10 000 / mm3 : 70 % des IGH - 90 % si abcès tubo-ovarien - 60 % si forme simple

Quels prélèvements bactériologiques ? Quentin et al. RPC CNGOF 2012 Quels prélèvements bactériologiques ? Prélèvement vaginal - mise en évidence CT, MG, NG par tests d’amplification des acides nucléiques (TAAN) - recherche infection vaginale associée Prélèvement endocol - après antisepsie de l’exocol - TAAN pour CT, MG, NG - bactériologie simple (culture NG + bactéries endocol) - recherche mycoplasmes autres (culture)

Imagerie

ECHOGRAPHIE Huchon et al. RPC CNGOF 2012 Auteur Année Méthode diagnostique de référence Se (%) Sp (%) ECHOGRAPHIE Epaississement pariétal tubaire > 5 mm Timor-Tritsch 1998 Cœlioscopie et clinique 100 97 Molander 2001 Cœlioscopie 70 90 Liquide dans la trompe ou visualisation de la trompe Boardman 1997 Cœlioscopie et/ou biopsie d’endomètre 32 Image tubaire de septa incomplets 60 15 86 7 Signe de la roue dentée 55 95 Ovaire polykystique augmenté de taille 42

ECHOGRAPHIE Huchon et al. RPC CNGOF 2012 Auteur Année Méthode diagnostique de référence Se (%) Sp (%) ECHOGRAPHIE Abcès tubo-ovarien : masse hétérogène latéro-utérine +/- cloisonnée avec de fins échos Boardman 1997 Cœlioscopie et/ou biopsie d’endomètre 32 97 Timor-Tritsch 1998 Cœlioscopie et clinique 36 98 Molander 2001 Cœlioscopie 20 100 Epanchement du cul de sac de Douglas 37 58 50 90 60 85 DOPPLER Hyperhémie : index de pulsatilité des artères utérines diminué

TOMODENSITOMETRIE ABDOMINO-PELVIENNE Huchon et al. RPC CNGOF 2012 Auteur Année Méthode diagnostique de référence Se (%) Sp (%) TOMODENSITOMETRIE ABDOMINO-PELVIENNE Epaississement pariétal avec rehaussement après injection de produit de contraste Jung 2011 Clinique 81 90 Ovaire polykystique se rehaussant après injection du produit de contraste 37 69 Epanchement du Douglas 52 32 IMAGERIE PAR RESONNANCE MAGNETIQUE Structure tubulée latéro-utérine à paroi épaissie se rehaussant après injection de Gadolinium Tukeva 1999 Cœlioscopie 67 89 Ovaire polykystique augmenté de taille se rehaussant après injection du produit de contraste 19 100

Critères majeurs (obligatoire) Huchon et al. RPC CNGOF 2012 Hager et al. Sweet et al. Soper et al. CDC Atlanta Critères majeurs (obligatoire) -Douleur à la palpation abdominale -Douleur à la palpation annexielle -Douleur pelvienne -Douleur à la mobilisation utérine -Signes d’infection vaginale -Exclusion d’un autre diagnostic   -Au moins critère suivant : Douleur à la mobilisation utérine Douleur à la palpation utérine Douleur à la palpation annexielle Critères mineurs (améliore la spécificité) -Prélèvement endocervical N. gonorrhoeae + -Prélèvement endocervical N. gonorrhoeae + ou C. trachomatis + -T°> 38°C -T°> 38,3 °C -GB > 10 000/m3 -GB > 10 500/m3 -Echographie pelvienne évocatrice d’IGH compliquée -Matériel purulent confirmé par ponction ou coelioscopie -BE évocatrice d’endométrite -Abcès pelvien à l’échographie ou au TV ->5 GB /x1000 champs dans leucorrhées -CRP ou VS élevée -CRP élevée

Biopsie d’endomètre ? Diagnostic d’endométrite Huchon et al. RPC CNGOF 2012 Biopsie d’endomètre ? Diagnostic d’endométrite - infiltration de polynucléaires neutrophiles au moins 5 PNN / champ x 400 - au moins une cellule plasmatique / champ x 120 Simple : pipelle de Cornier Sensibilité supérieure à 75 %

Examens complémentaires : Huchon et al. RPC CNGOF 2012 Critères majeurs proposés Douleur annexielle provoquée OU douleur à la mobilisation utérine Critères additifs (chaque critère présent augmente d’autant plus la spécificité du modèle) Interrogatoire : Antécédent d’IST, Post partum, Post abortum, Manœuvre endo-utérine récente Syndrome rectal Examen clinique : Température > 38 ° C Leucorrhées purulentes Examens complémentaires : Elévation de la CRP Présence de Chlamydia ou Gonocoque à l’examen bactériologique Histologie : Endométrite à la biopsie endométriale ; Salpingite à la biopsie fimbriale Présence de signe échographique spécifique : Epaississement pariétal tubaire > 5 mm ; OU Signe de la roue dentée ; OU Masse hétérogène latéro-utérine +/- cloisonnée avec de fins échos Signe Doppler spécifique : Hyperhémie avec index de pulsatilité des artères utérines diminué

Huchon et al. RPC CNGOF 2012 Les critères précédents doivent être utilisés pour faire le diagnostic d’IGH. La présence des critères majeurs (en l’absence d’autre diagnostic) est suffisante pour la mise en route du traitement (grade C). Il faut réaliser une NFS avec dosage de la CRP (grade B) mais l’absence d’anomalies n’infirme pas/n’exclut pas le diagnostic d’IGH non compliquée. Il faut systématiquement réaliser une échographie pelvienne car elle permet d’évoquer le diagnostic (signes spécifiques), d’éliminer une forme compliquée d’IGH (abcès tubo-ovarien) ou une autre pathologie (grade B). En cas de doute diagnostique, et dans les formes mineures, la biopsie d’endomètre doit être réalisée car cet examen histologique a de bonnes sensibilité et spécificité pour le diagnostic d’IGH (grade B).

Huchon et al. RPC CNGOF 2012 En cas de doute diagnostique clinique et échographique, il faut réaliser un scanner (TDM) abdominopelvien car il permet de préciser les anomalies et de faire certains diagnostics différentiels (grade C). L’IRM peut être discutée en seconde intention (grade C). En cas d’IGH non compliquée, la cœlioscopie diagnostique n’est pas recommandée en première intention (grade B) mais elle constitue l’examen de référence en cas de doute diagnostique persistant après l’imagerie (grade B).

Prise en charge d’une infection génitale haute non compliquée A. Bourret, A. Fauconnier, J.L. Brun Recommandations pour la Pratique Clinique Mercredi 5 Décembre 2012

Questions posées : Antibiothérapie empirique ou ciblée ? Prise en charge en externe ou en hospitalisation ? Quels antibiotiques utiliser ? Quelle durée de traitement antibiotique ? Quelle place pour la cœlioscopie ? Quels traitements symptomatiques, quelles mesures associées ? Quelle prise en charge du (des) partenaire(s) ? Prise en charge spécifique pour les patientes VIH + ?

Antibiothérapie empirique ou ciblée ? Très peu de données dans la littérature Retard thérapeutique de 3 jours associé à une diminution de la fertilité (NP 3) Hillis et al. Am J Obstet Gynecol 1993

Antibiothérapie empirique ou ciblée ? Une antibiothérapie doit être mise en place précocement, sans attendre les résultats bactériologiques, de façon à préserver au mieux la fertilité (NP3)

Prise en charge externe ou hospitalisation ? PEACH study étude multicentrique, 831 patientes, randomisées cefoxitine + doxycycline en hospitalisation IV vs. cefoxitine 1 injection IM en externe + doxycycline per os Pas de différence en efficacité (NP 1) clinique et bactériologique Pas de différence à 84 mois (NP 2) fertilité, douleurs pelviennes chroniques et récurrences Ness et al. Am J Obstet Gynecol 2002 Ness et al. Obstet Gynecol 2005

Prise en charge externe ou hospitalisation ? Le traitement en hospitalisation, par voie intraveineuse, n’a pas d’avantage sur un traitement réalisé en externe, par voie orale, dans la prise en charge des IGH non compliquées, ni en terme d’efficacité (NP 1), ni sur les conséquences à long terme (NP 2)

Quels antibiotiques utiliser ? Molécule(s) ciblant intracellulaires (dont Mycoplasma genitalium) germes de la flore vaginale (co-infections) entérobactéries, anaérobies (intérêt du métronidazole) gonocoques (résistances) Molécule(s) bien tolérée(s) et facile(s) à prendre améliorer l’observance Molécule(s) sûre(s) et peu coûteuse(s)

Quels antibiotiques utiliser ?

Efficacité bactériologique Quels antibiotiques utiliser ? 1 Méta analyse de 1966 à 2007, 9 travaux inclus 1 seule étude sur l’association recommandée en France - mais : pas de réévaluation récente mauvaise tolérance digestive Ross et al. Clin Evid 2008 Efficacité clinique Efficacité bactériologique amoxicilline-acide clavulanique + cycline 96,7 % 100 % amoxicilline-acide clavulanique + ofloxacine 96,6 % 98,4 % Judlin et al. J Gynecol Obstet Biol Reprod 1995

Quels antibiotiques utiliser ? 1 Méta analyse protocoles les plus étudiés - clindamycine + gentamycine - céphalosporine (2 ou 3) + métronidazole + cycline très bonne efficacité - clinique de 78,2 % à 98,2 % - bactériologique de 82,1 % à 92,5 % - sauf : doxycycline + métronidazole  efficacité clinique : 35 à 70 % Ross et al. Clin Evid 2008 Haggerty et al. Clin Infect Dis 2007 Piyadigamage et al. Sex Transm Infect 2005

Quels antibiotiques utiliser ? Mais études pour la plupart vieilles de plus de 10 ans apparition de nouvelles molécules évolution des résistances (entérobactéries, gonocoque) apparition de Mycoplasma genitalium

Etudes randomisées postérieures à 2002 Tous les protocoles étudiés ont une durée de 14 j Effectif Taux de guérison clinique Taux de guérison bactériologique Référence Moxifloxacine (400 mg/j) vs. 275 90,2 % 87,5 % Ross et al. Sex Transm Infect 2006 MAIDEN Study Ofloxacine (400 mg x2/j) + Métronidazole (500 mg x2/j) 289 90,7 % Non infériorité IC 95% [-5,7 à +4,0] 82,1 % IC 95% [-8,3 à +18,8] Ceftriaxone (250 mg IM dose unique) + Azithromycine (1 g par semaine) 49   98,2 % Non étudié Savaris et al. Obstet Gynecol 2007 + Doxycycline (100 mg x2/j) 57 85,7 % Equivalence p=0,02 232 96,6 % 92,5 % Heystek et al. Int J STD AIDS 2009 Doxycycline (100 mg x2/j) + Métronidazole (400 mg x3/j) + Ciprofloxacine (500 mg dose unique) 202 98,0 % IC 95% [-4,5 à +1,6] 88,2 % p=0,52 194 78,4 % 90,0 % Judlin et al. BJOG 2010 MONALISA Study Lévofloxacine (500 mg/j) 190 81,6 % IC 95% [-10,7 à +4,9] 84,6 % IC 95% [-12,7 à +20,3]

Quels antibiotiques utiliser ? Peut-on hiérarchiser ces protocoles ? Moxifloxacine - intérêt : monothérapie = meilleures tolérance et compliance (Asicioglu et al. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2013) - effets indésirables graves hépatiques  limitation prescription (European Medicines Agency 2008) - n’est plus remboursable en France - résistances du gonocoque aux fluoroquinolones

Quels antibiotiques utiliser ? Peut-on hiérarchiser ces protocoles ? Azythromycine - pas d’AMM pour le traitement des IGH en France - apparition de résistances à Mycoplasma genitalium Fluoroquinolones et gonocoque - 41,1 % de résistances du gonocoque à la ciprofloxacine - 5 % des IGH en France (5,1 à 7,6 % en Europe et en Afrique du Sud) Horner et al. Curr Opin Infect Dis 2014 Manhart et al. Clin Infect Dis 2011 Jensen et al. Clin Infect Dis 2008 Sednaoui et al. Rapport d’activité du CNR des gonocoques 2010 Judlin et al. Gynecol Obstet Fertil 2009 Ross et al. (MAIDEN Study) Sex Transm Infect 2006

Quels antibiotiques utiliser ?

Quelle durée de traitement antibiotique ? Pas d’étude comparant 14 j contre 21 j L’ensemble des protocoles récents durée de 14 jours bonne efficacité Une durée de 2 semaines de traitement semble être une durée suffisante (NP4)

Quelle place pour la cœlioscopie ? Pas d’étude étudiant la place de la cœlioscopie dans les IGH non compliquées Très bonne efficacité du traitement médicamenteux En cas d’échec du traitement médicamenteux 5,6 % d’IGH 27,8 % d’endométriose Evans et al. Int J STD AIDS 2008

Quelle place pour la cœlioscopie ? Une prise en charge cœliochirurgicale en première intention n’a pas de justification en dehors des doutes diagnostiques (NP 4) En cas d’évolution défavorable en cours de traitement médicamenteux, une cœlioscopie à visée étiologique peut être proposée (NP 4)

Quels traitements symptomatiques ? Anti inflammatoires non stéroïdiens (AINS) pas d’étude sur efficacité antalgique 1 étude : cœlioscopie second look après IGH - 66,7 % (AINS +) vs. 14,3 % (AINS -) adhérences légères ou 0 adhérences - MAIS : dans les formes sévères (NP 2) Corticoïdes pas d’étude récente intérêt limité sur clinique et pronostic (NP 4) Bassil et al. J Gynecol Obstet Biol Reprod 1991 Falk et al. Acta Obstet Gynecol Scand 1965

Quels traitements symptomatiques ? Ni les AINS, ni les corticoïdes n’ont fait la preuve de leur efficacité pour réduire le risque adhérentiel des IGH non compliquées (NP3)

43 études au total dont 2 essais randomisés Amélioration perméabilité tubaire Diminution des adhérences Diminution des douleurs Méthodologie critiquable et biais essais 1989 et 1991 Manque de données pour établir efficacité des AINS à court et à moyen terme Dhasmana et al. Systematic Reviews 2014

Quelles autres mesures ? Retrait d’un dispositif intra utérin (DIU) Contraception hormonale, repos… pas de données Taux d’amélioration clinique à 15 j Altunyurt et al. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2003

Quelles autres mesures ? Chez une patiente porteuse d’un DIU et présentant une IGH non compliquée, l’ablation du DIU avant la mise en place du traitement antibiotique permet une amélioration de la symptomatologie (NP2)

Quelle prise en charge du (des) partenaire(s) ? Peu ou pas d’études sur traitement, abstinence, préservatifs… Prescription d’azithromycine (1 g en 1 prise) chez le(s) partenaire(s), amélioration bactériologique à 4 mois chez la patiente (NP 2) Schillinger et al. Sex Transm Dis 2003

Quelle prise en charge du (des) partenaire(s) ? Même si les données récentes issues de la littérature sont faibles, il est préférable de traiter le(s) partenaire(s) (NP 4) Un traitement par azithromycine (1g en 1 prise) permet une amélioration bactériologique (NP 2)

Prise en charge spécifique pour les patientes séropositives pour le VIH ? Plus de formes sévères Efficacité clinique traitement ambulatoire : (ciprofloxacine + doxycycline + métronidazole ; 30 patientes par bras; NP 3) 81 % si patiente HIV + 86 % si patiente HIV – Bukusi et al. Am J Obstet Gynecol 1999

Prise en charge spécifique pour les patientes séropositives pour le VIH ? Les quelques évaluations existantes sont en faveur de l’absence d’une prise en charge spécifique (NP 3)

PRISE EN CHARGE DES IGH COMPLIQUEES Garbin et al. RPC CNGOF 2012 PRISE EN CHARGE DES IGH COMPLIQUEES

IGH compliquées avec abcès tubo-ovariens (ATO) Garbin et al. RPC CNGOF 2012 IGH compliquées avec abcès tubo-ovariens (ATO) pas d’antibiothérapie seule doivent être drainées (grade B) par radiologie interventionnelle (grade B) ou par cœlioscopie (grade C) Si collection > 3 cm : drainage (grade B) taux d’échec supérieur en l’absence de drainage (NP2) risques de complications graves (NP2)

Ponction trans vaginale à préférer au drainage chirurgical (grade C) Garbin et al. RPC CNGOF 2012 Ponction trans vaginale à préférer au drainage chirurgical (grade C) très bonne faisabilité peut se faire d’emblée (grade B) sous simple sédation peut être éventuellement répétée (grade C)

Protocoles d’antibiothérapie évalués dans les ATO sont nombreux… Garbin et al. RPC CNGOF 2012 Protocoles d’antibiothérapie évalués dans les ATO sont nombreux… ampicilline et gentamycine et clindamycine ou métronidazole ampicilline et lévofloxacine et métronidazole ampicilline et gentamycine clindamycine et gentamycine gentamycine et métronidazole céfoxitine ou céfotetan et doxycycline ciprofloxacine et métronidazole…

Mais pas nécessairement adaptés Garbin et al. RPC CNGOF 2012 Mais pas nécessairement adaptés caractère polymicrobien résistances des entérobactéries nécessité de couvrir les anaérobies et les agents responsables des IST…

(accord professionnel) Garbin et al. RPC CNGOF 2012 Recommandations (accord professionnel) Molécule *** Posologie et voie Durée Première intention Ceftriaxone + Métronidazole **** + Doxycycline **** 1 à 2 g x 1/j IV 500 mg x 3/j IV 100 mg x 2/j IV 14-21 j Alternatives ** Ofloxacine **** + Métronidazole 400 mg x 2/j IV Céfoxitine + Doxycycline 1 à 2 g x 3/j IV 14- 21 j * En cas de choc septique, sepsis grave, immunodépression, la gentamicine peut être ajoutée 3 à 8 mg/kg/j en 1 injection IV, sans dépasser 5 jours. ** Ces schémas ne couvrent pas toutes les situations bactériologiques (résistance de certains gonocoques aux fluoroquinolones ; résistance de certaines entérobactéries...). *** Une réévaluation de l’antibiothérapie est indispensable à 72 h en fonction de la clinique et des résultats des examens microbiologiques. En cas de désescalade dans le spectre antibiotique, il est conseillé de conserver pendant tout le traitement une action anti-anaérobie et contre C. trachomatis. **** L’ofloxacine, le métronidazole et la doxycycline ayant une bonne biodisponibilité orale, il est possible de les administrer per os dès que l’apyrexie et l’amélioration clinique sont obtenues et en l’absence de troubles digestifs.

Conclusion Diagnostic Traitement Clinique Amélioration des performances de l’échographie Traitement Ambulatoire si forme non compliquée Attention aux résistances du gonocoque Drainage des formes compliquées

Suspicion Infection Génitale Haute Traitement médical ambulatoire Doute diagnostique Pas de doute diagnostique IGH compliquée Cœlioscopie ou Drainage simple Critères de sévérité Pas de critères de sévérité Traitement médical ambulatoire Réévaluation à 48/72 h non satisfaisante Réévaluation à 48/72 h satisfaisante Poursuite traitement médical Critères de sévérité suspicion pelvipéritonite récidive avec désir de grossesse. Une injection de Ceftriaxone est indispensable en cas de recherche positive pour le gonocoque.

Portage Chlamydia Trachomatis et IGH 0,5 % à 9,1 % de portage asymptomatique Risque développement IGH en cas de portage mal connu - 20 %  IGH - 3 % stérilité séquellaire - 2 % GEU Mais clearance naturelle de l’infection - 744 porteuses, 47 % disparition à un an, aucun cas d’IGH ANAES 2003 Paavonen et al. 1999 Morre et al. 2002