Quels critères de choix pour l’initiation d’un 1er traitement Quels critères de choix pour l’initiation d’un 1er traitement Pr. P. Dellamonica Infectiologie Hôpital de l'Archet, Nice

Ce dont nous disposons aujourd’hui  21 molécules et des dizaines d’associations  Trithérapies supérieures aux bithérapies  Trithérapies de NRTI inférieures aux trithérapies avec NNRTI ou IP  Génotype  Pharmacologie  Programmes d’observance  Résultats cliniques à long terme

Traitement Initial Traitement Initial Quand débuter un traitement antirétroviral ? ( Delfraissy 2004 ) CD4 < 200/mm 3 (ou < 15%) ou patient symptomatique Recommandé dans tous les cas CD4 entre 200 et 350/mm 3 Traitement doit être entrepris sur 3 critères de décision :  Volonté et préparation du patient  Pente de décroissance des CD4  Valeur de la CV plasmatique CD4 > 350 /mm 3 (ou  20%) Non recommandé. Attention particulière néanmoins si CV > cp/ml OBJECTIF OBJECTIF :  la mortalité et la morbidité par une prévention ou une restauration du déficit immunitaire induit par l’infection par le VIH Obtenir à court terme, en quelques semaines, au maximum 3 à 6 mois, une CV < au seuil de détection Prise en charge thérapeutique des personnes infectées par le VIH Recommandations du groupe d’experts, Rapport 2004 Sous la direction du Pr. JF Delfraissy

Traitement Initial Traitement Initial Recommandations du groupe d’experts (Delfraissy 2004) Options à préférer 2 NRTI+1 NNRTIou1IP AZT (1) ou TDF ou ddI ou ABC (2)(3) +3TC (1) ou FTC EFV (2) ou NVP (2)(3)(4)(5) FosAPV/r ou IDV/ r ou LPV/r ou SQV/r Autres choix possibles 2 IN + NFV (6) d4T + 3TC + [1 NNRTI ou 1 IP] AZT + ddI + [1 NNRTI ou 1 IP] AZT + 3TC+ ABC (7) (1)La combinaison zidovudine + lamivudine est la combinaison de 2 IN la mieux étudiée (2)Il existe des risques de survenue précoce d’événements indésirables graves liés à l’utilisation de ce produit, ce qui justifie le strict respect de mesures particulières de prescriptions et de surveillances (3)L’association abacavir-névirapine est déconseillée (4)Nécessité de respecter strictement l’augmentation progressive de la dose (5)Pour certains, le rapport bénéfice/risque amène à préférer l’éfavirenz (6)L’utilisation de nelfinavir impose une prise impérative avec un repas (7)Si CV< copies/ml. Constitue la seule trithérapie d’IN validée. Il convient de peser, d’une part, le risque d’une moins bonne réponse virologique et, d’autre part, les avantages d’une simplicité de prise, de l’absence de résistance de classe ou de multirésistance en cas d’échappement virologique, de la bonne tolérance à long terme (une fois passée la période de risque d’hypersensibilité à l’abacavir), et l’absence d’interaction médicamenteuse significative. Prise en charge thérapeutique des personnes infectées par le VIH Recommandations du groupe d’experts, Rapport 2004 Sous la direction du Pr. JF Delfraissy

Facteurs de succès à long terme d’un traitement antirétroviral Efficacité et durabilité observance Concentration plasmatique optimale contrôlée Facteurs génétiques Pas de réplication virale Pas de résistance Traitements au long cours toléranceSimplicité de prise

Traitement : Quid de la durabilité de la réponse au-delà de 48 semaines de traitement?

O.R. de diminution de la charge virale en fonction du temps : importance du 1er traitement Risque relatif d’échec pour 809 patients sur 7 ans ( NADIS) Cohorte NADIS

d4T + 3TC + LPV/r BID Suivi à long terme Abbott M : suivi à 250 semaines, patients non prétraités C. Hicks, AIDS Conf, July 2004, Bangkok, abstract WeOrB1291 % de patients < 400 copies/mL% de patients < 50 copies/mL 3 ans

Suivi à long terme DMP-006 : suivi à 168 semaines, patients non prétraités Proportion avec CV < 400 (%) P <.0001 EFV vs IDV triple-drug arms at Week 168 ITT, données manquantes = échec : Proportion de patients répondeurs selon la définition du TLOVR (Time to Loss of Virological Response) B/L Tashima et al. Abstract TuPeB4547. Semaines n = 422 EFV+AZT+3TC n = 415 IDV+AZT+3TC n = 429 EFV+IDV 50 % de patients < 400 copies/mL 3 ans 52 %

Suivi à long terme GS 903 : double aveugle, double placebo, à 3 ans, patients non prétraités Semaines 76% 72% TDF+3TC+EFV d4T+3TC+EFV % Patients avec ARN-VIH-1 < 400 c/mL % Patients < 400 Copies/mL Gallant, JAMA, July 14, 2004 _Vol 292. No2 ITT (Données manquantes = échecs) 3 ans

Comment améliorer l’observance? Éducation thérapeutique Éducation thérapeutique Galénique des médicaments Galénique des médicaments

Evolution des traitements TraitementNb de prises/jour 1996 Zerit/Epivir/Crixivan 10 cp, 3 prises/jour 1998 Combivir/Sustiva 10 cp, 2 prises/jour 2000 Trizivir 2 cp, 2 prises/jour 2002 Combivir/Sustiva 5 cp, 2 prises/jour 2003 Viread/Emtriva/Sustiva 3 cp, 1 prise/jour 2005 Truvada/Sustiva 2 cp, 1 prise/jour 2007 Association TDF/FTC/EFV 1 cp, 1 prise/jour 2007 Kaletra monothérapie? 6 cp, 1 prise/jour

ZDVd4TABC3TCFTC ½ vie plasmatique½ vie intracellulaire Heures à l’étude approuvéapprouvéapprouvéapprouvé QDQD ou BIDQD ou BIDQD QD 24 heures 12 heures Centers for Disease Control and Prevention. MMWR Recomm Rep. 2002;51(RR-7):1-64 TDF ddI * Piliero, et al. 43rd ICAAC, Chicago, ** Anderson, et al. AIDS 2003; 17(15): h * * * 16 h 32 h 30 h 3-5 h 1-2 h 10 h 14 h 2-3 h Données de PK des INTIs approuvés ou en cours d’investigation – Intérêt des demi-vies longues

Etude FTC-302 Incidence des mutations génotypiques lors de l'échec virologique Dossier d’Autorisation de Mise sur le Marché FTC+d4T+INNTI n=33 3TC+d4T+INNTI n=23 Au moins une mutation20 (61%)20 (87%) M1847 (21%)11 (48%) G1906 (18%)5 (22%) E1381 (3%)0 (0%) K1012 (6%)2 (9%) K1039 (27%)11 (48%) Y1814 (12%)6 (26%) Y1881 (3%)1 (4%) V1061 (3%)3 (13%) V1081 (3%)1 (4%) Type sauvage13 (39%)3 (13%)

Peut-on préserver et/ou orienter l’émergence des mutations au moment de l’échec?

Indétectable 1er TT Détectable 2e TT 90-85% 20% 10-15% Tebas, AIDS 2001, 15:591-9 Virus sauvage, Pittsburgh, abstract 54, actualisé Quelle est la voie la plus favorable pour une deuxième ligne? La Lettre de l’Infectiologue Diminution de l’incorporation K65R, M184V Résistance aux INTI Augmentation de l’excision TAMs La résistance est la résultante de ces deux mécanismes CROI 2004-U. La Lettre de l’Infectiologue Diminution de l’incorporation K65R, M184V Résistance aux INTI Augmentation de l’excision TAMs La résistance est la résultante de ces deux mécanismes CROI 2004-U.

Mécanismes de résistance aux NRTI (1) Mécanismes de résistance aux NRTI (1) Par  d’incorporation des NRTI MutationSélectionnée par Commentaires M184V3TC, FTC, ABC   la résistance à ABC   la capacité de réplication virale in vitro   la résistance à ddI (Jaguar) et TDF (Miller, AIDS Review 2004) Q151M (A62V, V75I, F77L, F116Y)  Haut niveau de résistance sauf pour TDF, et faible niveau de résistance pour le 3TC  Rare < 5 % des patients traités L74VddI, ABC  Impact sur l’efficacité de ddI et ABC  Association fréquente avec la M184V K65RABC, TDF, ddI  Pas d’Impact sur les analogues thymidiniques  Impact probable sur les autres IN mais de niveau variable  Fréquence , mais reste rare entre 3 et 5%  Moins susceptible de se développer si TAMs   la capacité de réplication virale in vitro Prise en charge thérapeutique des personnes infectées par le VIH Recommandations du groupe d’experts, Rapport 2004 Sous la direction du Pr. JF Delfraissy

Mécanismes de résistance aux NRTI (2) Mécanismes de résistance aux NRTI (2) Par excision des NRTI déjà incorporés MutationMoléculeCommentaires TAMs = M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E AZT, d4T Résistance croisée à tous les IN sauf 3TC et FTC Niveau de résistance selon le nombre de TAMs accumulées K70R et K219Q/E : moins d’impact sur ces résistances croisées Associations particulières de mutations M184V + TAMs versus TAM seules  la résistance à l’ABC  la résistance à TDF et ddI Prise en charge thérapeutique des personnes infectées par le VIH Recommandations du groupe d’experts, Rapport 2004 Sous la direction du Pr. JF Delfraissy

GS 903 Caractéristiques à l’inclusion et bilan virologique à 3 ans (ITT) Miller MD. XV Int AIDS Conf, July 2004, Bangkok, #5757 Bilan virologique à 3 ans TDF + 3TC + EFV (n = 299) d4T + 3TC + EFV (n = 301) p Échecs virologiques47 ‡ (15.7%)49 (16.3%)0.91 Résistance à EFV † 26 ‡ (8.7%, 55%)24 (8.0%, 49%)0.77 Total M184V/I18 (6.0%, 38%)17 (5.6%, 35%)0.86 Total K65R8 (2.7%, 17%)2 (0.7%, 4%)0.06 K65R isolée001.0 Caractéristiques à l’inclusion TDF + 3TC + EFV (n = 299) d4T + 3TC + EFV (n = 301) CV moyenne (c/mL)81,300 (4.91 log) CV > 100,00046%43% CD4 moyens (/mm 3 ) CD4 < 200/mm 3 39%38% CD4 < 50/mm 3 17%14% n ( % / total patients, % / patients en échec)

GS 903 GS 903 Facteurs prédictifs à l’inclusion d’échec virologique dans l’essai 903 N CV médiane (copies/mL) CD4 médians (/mm 3 ) TDF/d4T TDFd4TTDFd4T Echec virologique avec K65R8/2234,000603,00024*26* Autres mutations17/18120,000110,000126*149* Absence de mutation 11/1891,00063, Pas d’échec virologique263/26371,00079, * p<0.05 en analyse multivariée Gallant, JAMA, July 14, 2004 _Vol 292. No2

Gazzard et al. 43rd ICAAC, Chicago, Abstract H-1722b. 1 cas de K65R Patients en échec (%) M184VK103N L74V Analyse des échecs à 48 semaines dans l’étude ZODIAC : ABC QD vs BID en association avec 3TC/ EFV QD chez des patients non prétraités Semaines Caractéristiques à l’inclusion ABC QD (n = 384) ABC BID (n = 385) CV médiane (c/mL)4.9 log HIV-1 RNA > 100,00043%44% CD4 Médians (cells/mm 3 ) CD4 < 200/mm CD4 < 50/mm3CRITERE D’EXCLUSION 26% 45% 58%

Conclusion : comparaison de stratégies avec ou sans TDF  La fréquence de sélection des mutations « signature » est différente:  TDF : K65R = 17% à 3 ans (essai 903, TDF/3TC/EFV)  ABC : L74V = 26% à 48 semaines (essai Zodiac, ABC/3TC/EFV)  3TC : M184V = 38% à 3 ans (essai 903), 58% à 48 semaines (essai Zodiac)  Dans les essais avec TDF  Mutation K65R sélectionnée chez 8/299 patients avec moins de 50 CD4 (26 en médiane) et une CV > copies/ml ( en médiane) à l’inclusion  Dans les essais avec ABC  Patients avec moins de 50 CD4 exclus de l’étude

Analyse des échecs à 48 semaines dans l’étude Abbott-418 TDF/FTC + LPV/r 800/200 mg QD (n=115) TDF/FTC + LPV/r 400/100 mg BID (n=75) Patients avec CV > 500 copies/ml 11 (10%)11 (15%) Résultats génotypiques disponibles* 8/11 (73%)7/11 (64%) Resistance au LPV/r 0/80/7 Resistance au TDF 0/80/7 Resistance au FTC 2/81/7 (14%) Molina JM. XV Int AIDS Conf. July 2004, Bangkok, #5701. *Walmsley S. NEJM 2002;346:

Virus résistants et Réservoirs : Choix de la stratégie initiale  L’infection d’une cellule par le VIH induit l’intégration systématique du génome viral dans le génome cellulaire. Ce provirus (sauvage ou résistant) est une forme virale génotypiquement stable.  Les lymphocytes infectés sont des T CD4+ CD45RO, cellules mémoires à longue durée de vie (réservoir). Le système immunitaire préserve les cellules mémoires.  L ’archivage est donc définitif.  L’analyse de l’ADN proviral (dans les PBMC) permet de comprendre le rôle du 1er traitement sur le choix thérapeutiques ultérieurs.

Conclusion

Conclusion  La meilleure association :  Faible pression de sélection – « Robustesse virologique »  Faible incidence de résistance croisée  Pharmacologie intracellulaire  Des médicaments « conviviaux »  Nouvelles combinaisons BUT : préserver l’avenir en laissant une situation facilement récupérable car toutes les mutations sont archivées dans l’ADN proviral

Back up

Etude 934 : Résultats préliminaires à S24 Méthodologie Patients naïfs (n = 517) randomisés 1:1 Ongoing Press Release, Gilead Sciences, Inc. August 26, 2004  Étude de non infériorité de phase III multicentrique ouverte sur 48 semaines  Essai prolongé à 96 semaines

 Patients naïfs adultes (> 18 ans)  ARN VIH plasmatique > 10,000 copies/mL  Pas de minimum de CD4+  Fonctions rénale, hépatique et paramètres hématologiques adéquats  Pas de femmme enceinte Press Release, Gilead Sciences, Inc. August ; Data on File, Gilead Sciences 2004 Etude 934 : Résultats préliminaires à S24 Principaux critères d’inclusion/exclusion

Etude 934 : Résultats préliminaires à 24 semaines Viread /Emtriva + EFV CBV (AZT/3TC ) + EFV p % < 400 copies/ml88%80% 0,019 IC 95 [+0,8% à +13,3%] Arrêt de traitement pour effet indésirable 3%9%0,013 ∆ CD Incidence de grade 3/4 9%15%

Observance améliorée par les traitements QD *Claxton AJ et al. Clin Ther 2001; 23: ; **DHHS guidelines on use of ARV agents in HIV-1 infected adults; ^ Bass, Smith. XIV Intl AIDS Conf (IAC) Abstract MoPeB3290; ‡ Moyle et al. 6th Intl Congress on Drug Ther in HIV Inf Poster 99 Observance moyenne (%) Taux d’observance

COL Méthodologie  Etude en ouvert, multicentrique à 48 semaines  Critères d’inclusion:  Age :  18 ans  Traitement: QD TZV + TDF  Non prétraité  CV  30,000 copies/mL  CD4 : pas de restrictions Elion R, et al. 11th CROI, San Francisco 2004, #53.

Risques/bénéfices de l’AZT associé au TDF dans la prévention de K65R * at withdrawal or last study visit (> 24 weeks) Elion R, et al. 11th CROI, San Francisco 2004, #53.