Les inhibiteurs de phosphodiestérase (PDE) de type 5 dans le traitement des anomalies du transport de chlorure dans la mucoviscidose. Bob Lubamba Laboratoire de Biochimie Médicale Faculté de medecine Université Catholique de Louvain Bruxelles - Belgique

Mucoviscidose Background La mucoviscidose est une maladie génétique récessive due à la mutation de la protéine CFTR CFTR est un canal chlorure Régule l’activité de nombreux canaux tel que ENaC Régulé par l’AMPc via PKA dans l’activation de CFTR Le taux d’AMPc (GMPc) intracellulaire: - la synthèse par AC (GC) - la dégradation par PDE Les inhibiteurs de PDE sont utilisés actuellement dans le traitement de nombreuses maladies.

Inhibiteur de PDE5 Background Sildenafil (Viagra®), vardenafil (Levitra®) dans le dysfonctionnement érectile Actuellement le sildenafil (Revatio™) est utilisé dans l’ hypertension artérielle pulmonaire Structural formula Molecular weight: 666.7 Solubility in water: 3.5 mg/ml Half-life : 1 to 2 hours Structural formula Molecular weight: 579.1 Solubility in water: 0.11 mg/ml Half-life : 4 to 5 hours Un intérêt des iPDE5 dans la mucoviscidose est survenu avec les travaux du groupe de Dormer.

Sildenafil active la protéine CFTR Background Sildenafil active la protéine CFTR RL Dormer, Thorax 2005: Cellules épithéliales nasales des patients CF 150µM de sildenafil correction de la localisation de la protéine ΔF508-CFTR 1mM de sildenafil activation du transport Cl- de la protéine ΔF508-CFTR

But in vivo à des doses cliniques sildenafil (0.7mg/kg ;<1µM) et vardenafil (0.14 mg/kg ;<1µM) corrigent les anomalies du transport de chlorure chez les souris CF.

Méthodes Mesure de la DPN 1h ou 24h après traitement Injection intrapéritonéale : 50µl/20g Placebo (NaCl 0,9%) Sildenafil (Viagra) 0,7 mg/kg Vardenafil (Levitra) 0,14 mg/kg Souris ♂ 3-4 mois ΔF508/DF508 WT CFTR-/- Mesure de la DPN 1h ou 24h après traitement

Tracés de DPN Résultats Δ0Cl + Δforskolin PDmax ΔAmiloride WT PDmax F508-CFTR Cftr-/- PDmax Nos résultats valident le modèle murin de la mucoviscidose B. Lubamba et al., 2007.

Effet du sildenafil Résultats Augmentation du transport du chlorure Cet effet est observable 1h après traitement. Cet effet disparaît 24h après le traitement. B. Lubamba et al., 2007.

Effet du vardenafil Résultats Augmentation du transport du chlorure Cet effet est observable 1h ainsi que 24h après traitement B. Lubamba et al., 2007.

Effet des PDE5i cftr knockout Résultats Les inhibiteurs de PDE5 ne modifient pas le transport du chlorure dans l’épithélium nasal des souris cftr-/- B. Lubamba et al., 2007.

Discussion et Conclusions Ces résultats montrent que: Le sildenafil et le vardenafil in vivo à des doses cliniques corrigent les troubles du transport de chlorure de la protéine CFTR déficient dans l’épithélium nasal des souris F508del L’effet persiste 24h après traitement au vardenafil Pas d’effet sur les souris cftr-/- knockout L’absence d’effet sur ENaC pourrait remettre en question l’interaction directe ou indirecte entre CFTR et l’activité de ENaC dans l’épithélium nasal des souris F508del