Drépanocytose MC Receveur 12-12-2008

Transmission de la drépanocytose AS AS AA SS A S A S A S AA AS x2 SS AS

Drépanocytose Syndromes drépanocytaires majeurs (SDM) liés à la présence d ’hémoglobine S. SDM : formes homozygotes SS et hétérozygotes composites SC et Sßthalassémiques (0 ou +)

La drépanocytose : maladie de l’hémoglobine

Le globule rouge Normal Déformé

La drépanocytose Dans la drépanocytose l ’HbA est remplacée par l’HbS mutation au niveau du gène β de l’hémoglobine Hb S est constituée de 2 α et 2 β anormales GAG GTG ac glutamique valine HbS GAG AAG ac glutamique lysine HbC

Chez l ’homme 1 litre de sang = 4,5 - 5 x 1012 globules rouges Soit 140-150 g/L d ’hémoglobine Chaque globule rouge contient environ 300 000 000 de molécules d ’hémoglobine pratiquement au contact les unes des autres

L’occlusion vasculaire Etape initiale : Adhérence Etape secondaire : Obstruction vaso-occlusion Arrêt de la circulation sanguine par adhérence anormale des globules rouges drépanocytaires et obstruction des vaisseaux

Physiopathologie Désoxygénation Fièvre Déshydratation HYPOXIE Falciformation Vaso-occlusion Atteintes des organes Infections Polymérisation de l’HbS Anémie hémolytique Stase ACIDOSE

Les globules rouges se détruisent trop vite ANEMIE  Intolérance aux efforts, fatigue, essoufflement  Ictère (jaunisse)

Les globules rouges sont « rigides » et se bloquent dans les petits vaisseaux(vasoocclusion) CRISES  douleurs aiguës dans les os, dans les articulations  vasoocclusion possible dans d’autres organes poumon, rein, oreille interne…

Les globules rouges forment des « bouchons » dans la rate RISQUE D’ INFECTIONS GRAVES, SURTOUT AVANT 5 ANS à pneumocoque  autres germes

DTC anormal chez une fillette de 10 ans IRM en T2: hypersignal centre semi-ovale G DTC > 200 cm/sec Artério CIG: sténose siphon et ACA AngioMR: sténose 2 siphons carotidiens

Recommandations (1) Vacciner Antibioprophylaxie par Oracilline Posologie : 100 000 UI/kg/j si  10 kg 50 000 UI/kg/j si > 10 kg 2 à 3 fois par jour, quotidiennement Durée Jusqu’à l’âge de 10 ans, Jusqu’à 15 ans si ATCD d’infections à pneumocoque, ou ORL ou bronchiques récidivantes si splénectomie : au moins pendant les 5 ans qui suivent Lors d’une infection, il est nécessaire de réaliser un prélèvement pour permettre, en cas d’isolement d’un pneumocoque, l’étude de la sensibilité aux bêta-lactamines la détermination du sérotype L’antibiothérapie probabiliste repose sur la ceftriaxone

Recommandations (2) Vacciner Age de la 1ère injection Primovaccination Rappel 2 à 6 mois Prévenar® 3 inj à 1 mois d’intervalle minimum (habituellement 2è,3è,4ème mois) 1 inj à 16-18* mois 7 à 11 mois Prévenar® 2 inj à 1 mois d’intervalle minimum 1 inj à 16-18 mois 12 à 23 mois Prévenar® 2 inj à 2 mois d’intervalle minimum à partir de 2 ans Pneumo23® Revacciner tous les 3 ans * Voire entre 12 et 15 mois

Causes de décès adulte (n = 61) 1) Accidents vaso-occlusifs : 27 (44 %) 2) Infection documentée : 10 (16 %) 3) Complication chronique : 10 (16 %) 4) Autres causes : 6 (10 %) 5) Causes inconnues : 8 (13 %) Perronne V et al, Haematol J, 2002

Survie comparée SS et SC 42 ans Hommes et 48 ans Femmes SS Platt OS,NEJM 1994

Principales complications vaso-occlusives CVO osseuse Sd thoracique Priapisme Accidents neurologiques Nécrose médullaire Infarctus musculaire Fréquence, gravité

La douleur 90% des causes d’hospitalisation Identifiée à la maladie; Ou l’inverse. Elle tend à faire partie de la représentation Identitaire du patient lui-même, de façon parfois assez profonde dans les formes sévères

Les différents types de douleurs 1. douleurs aiguës de la vaso-occlusion crise vaso-occlusive (CVO) syndrome thoracique priapisme 2. douleurs chroniques: ostéonécrose ( hanche, épaule...) ulcère de jambe

Crise vaso-occlusive : physiopathologie Hypoxie Acidose Déshydratation Fièvre Polymérisation HbS Ischémie Inflammation falciformation

La crise vaso-occlusive Survenue inopinée facteurs déclenchants à rechercher localisée ou diffuse intensité très variable Nbr de crise/an 0 2 >3 homozygote SS 30% 60% 10% hétérozygote SC 50% 48% 2%

Les facteurs déclenchants des CVO l’hypoxie (avion, voyage en altitude, ronflement, hypertrophie amygdalienne…) la déshydratation (la chaleur, la fièvre, l ’alcool ) les changements de température les infections (favorisent l ’acidose et la fièvre) les efforts physiques le stress la fièvre

Caractéristiques de la CVO de l’adulte 66 malades consécutifs  Age : 27 ± 7 ans  Durée crise avant hospi : 30 ± 14 h  EVA : 72 ± 16 mm  T° C : ≥ 38°C dans 12% des cas

Caractéristiques de la CVO de l’adulte 66 malades consécutifs Répartition des sites douloureux Crâne, mandibule: 3 % Membres supérieurs: 45 % Gril costal: 14 % Rachis: 55 % Membres inférieurs: 68 %

Caractéristiques de la CVO de l’adulte Caractéristiques biologiques 66 malades consécutifs Caractéristiques biologiques Leucocytes (x109/L) 15 ± 4 (5 à 25) Hémoglobine (g/dL) 9,4 ± 1,2 (6,7 à 12,4) LDH (UI) (VN < 250) 384 ± 162 (90 à 1080) CRP (mg/L) (VN < 5) 64 ± 59 (5 à 236) Valeur pronostique?

Crise vaso-occlusive Traitement 1) Calmer la douleur 2) Hydrater 3) Apporter des folates 4) Oxygène ? 5) Transfusion ????? 6) AINS ?????

Caractéristiques de la CVO de l’adulte 66 malades consécutifs Evolution  Durée moyenne de la crise : 69 ± 41 heures  Nécessité d’une transfusion : 8/66 (12 %)  Survenue d’un Sd thoracique : 5/66 (8 %)  Nécessité d’une réhospitalisation : 9/66 (14 %)

Actes et prestations concernant la maladie Spécialités pharmacologiques ou classes thérapeutiques ou dispositifs médicaux : Supplémentation intermittente en folates , vit E , magnésium, zinc, vit D… Antalgiques palier 1 et 2, AINS Traitements de fond en fonction des complications Transfusions CG phénotypés et compatibilisés Saignée si Hb élevée ou hémochromatose Hydroxyurée si besoin Erythropoïétine si besoin Chélateurs du fer Traitement des complications ; IEC, Cardiotropes,… Prophylaxie des infections : Vaccinations : hépatite A et B, grippe, pneumo 23, Typhim et méningo selon Antibiothérapie si gestes invasifs, au long cours

Pas de différence significative entre les 2 groupes Kétoprofène versus Placébo en double insu au cours de la CVO de l’adulte Pourcentage de succès dans chaque groupe Non significatif Pas de différence significative entre les 2 groupes

PCA patient control analgesia pompe à morphine auto-injectable par les patients surtout utilisée en post-opératoire les patients s’administrent des petites doses de morphine avec un intervalle de sécurité Dans notre expérience dose continue nécessaire

Quand transfuser ? ? Complications vaso-occlusives graves - Crise vaso-occlusive osseuse qui se prolonge - Syndrome thoracique grave, AVC, priapisme Anémie uniquement si mal tolérée Infection sévère Mise en jeu du pronostic vital  Grossesse  Pré-opératoire ?

Comment transfuser ? Echange transfusionnel (30 à 50 ml/kg) Taux d’hémoglobine voisin du taux d’hémoglobine à l’état basal Echange transfusionnel (30 à 50 ml/kg) Anémie Transfusion simple Sang phénotypé, Rh, Kell Ni trop, ni trop peu

Indications chez l’adulte des programmes transfusionnels >6 mois - ATCD d’AVC ou vasculopathie cérébrale(idem enfant) - CVO, STA avec refus,échec ou complication de l’HydreaR (exemple ulcère de jambe) - insuffisance organique : cardiaque (HTAP,myocardiopathie,IVD…) respiratoire rénale,… - greffe d’organe ( hépatique, rénale…) - troubles psychiatriques sévères source de CVO répétées - priapismes invalidants par leur répétition et résistant à l’étiléfrine

Modalités des échanges transfusionnels ECHANGE MANUEL Acte transfusionnel associant une saignée (sang total) et une transfusion . Il peut être réalisé sur une seule voie d’abord Il ne nécessite pas d’équipement sophistiqué Inconvénient majeur: l’hémochromatose secondaire ERYTHRAPHERESE Soustraction élective de globules rouges, compensée par des CGR à l’aide d’un séparateur de cellules Nécessité de 2 bonnes voies d’abord Possibilité de traiter des volumes sanguins importants sans risque d’hypovolémie. Permet de travailler à hématocrite constant et d’éviter l’hyperviscosité et l’hémosidérose

L’érythraphérèse Les avantages Les contraintes Isovolémie Prélèvement sélectif et rapide (60 à 90mn) Manipulation automatisée Bonne tolérance clinique Pas d’hyperviscosité ni de surcharge martiale (Hte constant) Les contraintes La qualité des abords veineux La disponibilité du séparateur de cellules Le coût HFDDJKFBIGNSDML.V? VSDSBR

ECHANGE MANUEL Saignée Transfusion

Traitements des formes graves Hydroxyurée Transfusions mensuelles Greffe de moelle Aucune étude randomisée Choix fonction de relatifs consensus professionnels craintes réelles ou théoriques des effets secondaires Et des thérapeutiques disponibles !

Etudes contrôlées prouvant l’efficacité de l’hydroxyurée chez les drépanocytaires atteints de formes graves Charache 1995 MSH (adultes) HU: 152 pts Placebo: 147 pts CVO p<0.001 STA p<0.00 transfusions p = 0.001 Ferster 1996 Étude belge (enfants) 22 pts en cross-over (HU/placebo) CVO p = 0.001

EFFETS DE l’HYDREA Steinberg ASH 2000

L’HbF S’INTERCALE DANS LE POLYMERE

Influence de l ’HbF Diminue la polymérisation de l ’HbS en augmentant le délai de polymérisation WA Eaton and J Hofrichter Science 1995, 268: 1142

SURVIE ET % Hb F (NEJM 1994)

HYDREA DANS LA DREPANOCYTOSE Information loyale: surveillance clinique et biologique, incertitudes sur les risques à long terme en particulier oncogène Chez l’adulte : Induction d’ulcère de jambe , azoospermie Cryopréservation de sperme systématiquement proposée Nécessité d’une contraception efficace -Adjuvants au traitement : folates, alcalinisation si acidose; graissage de la peau, prévention des ulcères de jambe; saignées si Hb élevée et/ou hémochromatose antérieure

HYDREA DANS LA DREPANOCYTOSE ADULTE (1) INDICATIONS RECONNUES - Crises (CVO) itératives> 3 hospitalisations/an - Syndrome thoracique aigu(STA) >2/an -Sevrage transfusionnel pour CVO ou STA INDICATIONS A CONSENSUS FORT -Priapisme invalidant - Insuffisance organique : coeur -poumon ,rein( HU+/- EPO) - Connectivite (PR, LEAD) associée - Patients >50 ans : manifestations cliniques d’intolérance (+/- EPO) idem enfant

HYDREA DANS LA DREPANOCYTOSE ADULTE (2) INDICATIONS DISCUTEES -Ulcère de jambe chronique -AVC hémorragique après embolisation d’anévrysme INDICATIONS PARTICULIERES -Patients SC avec CVO invalidantes ou STA(échec des saignées ou atteinte neuro-sensorielle sévère sans vasculopathie diffuse -Patients S Thal après splénectomie si CVO ou STA CONTRE-INDICATION : AVC ischémique avec vasculopathie diffuse

Hydréa chez l ’enfant au long cours

Hydroxyurée transfusion chronique GMO (<20a) Options thérapeutiques chez les patients souffrant de drépanocytose sévère Hydroxyurée transfusion chronique GMO (<20a) Efficace le + svt Efficace constante sur douleur guérison très probable sur STA Inefficacité I ou II non rare Surcharge en fer donneur ? Tolérance long terme ? Accès veineux ? mortalité ~ 10% Efficace > 90% des cas guérison Surcharge en fer donneur ? Accès veineux ? mortalité ~ 10% DOULEUR et STA AVC

Syndrome thoracique aigu Définition : douleur thoracique, dyspnée, fièvre, infiltrat pulmonaire. 1ère cause de mortalité adulte jeune. Physiopathologie : hypoventilation +++ * Atteinte costale : infarctus * Atteinte sous diaphragmatique : chirurgie abdominale +++ * Infection 10 % * Embolie graisseuse (>5 % macrophages avec graisse) : 78% (LBA) ; crachats induits * Vaso-occlusion in situ

Syndrome thoracique aigu Physiopathologie complexe et non univoque Thrombose in situ Infection Hypoventilation (atélectasie) Embolie graisseuse

EMBOLIE GRAISSEUSE

Traitement Diagnostic différentiel : embolie pulmonaire Traitement : O2, antalgiques, antibiotiques : Amoxycilline 100mg/kg - Echange transfusionnel si critères de gravité (PaO2 < 70mmHg), évolution au delà de 48h. Ventilation non invasive : limiter atélectasie, hypoventilation 72h,versus traitement conventionnel. Inclusion 60 patients Utilité dans les infarctus costaux pour éviter le STA

Syndrome thoracique sévère avec détresse respiratoire

Syndrome thoracique à 48h de l’échange transfusionnel

Priapisme complication fréquente: 6% des enfants 42% des adultes deux modes ; -les priapismes intermittents,spontanément résolutifs en moins de trois heures -les priapismes aigus source d’ impuissance par sclérose des corps caverneux. Protocole de prise en charge du priapisme : -commencer un traitement per os par Effortil (étiléfrine) dès que les épisodes intermittents apparaissent Posologie : Enfant < 12 ans 0.25 mg/kg Adulte 30mg/j = 6 cp

Traitement du priapisme aigu L’évaluation du temps écoulé depuis le début du priapisme: si < à 3 heures :injection en intracaverneux, 0.6 ml d’une amp. d’Etiléfrine à répéter 20 min plus tard si la détumescence ne se produit pas. si > à 3 heures il faut d’abord drainer les corps caverneux , il s’agit d’évacuer par écoulement le sang, sans aspirer ni laver, puis d’injecter l’Etiléfrine.

Les septicémies Un risque permanent même chez l’adulte Le problème des infections nosocomiales est croissant Profil très différent comparé à celui des enfants: peu de Strepto. Pneum. Reste une cause notable de décès De fréquents foyers secondaires ostéo-articulaires

Bactériologie 13 7 1 2 3 15 10 (32%) 5 28 (50%) 17 (30%) 6 (10.7%) 28 (50%) 17 (30%) 6 (10.7%) Bacilles Gram – Entérobactéries Salmonelles Pseudomonas Acinétobacter 12 11 (44%) 16 6 (19%) 7 (22.5%) 18 (32%) Cocci Gram + Pneumocoque Staph; MS Staph.MR Streptocoque 25 (45%) 31 (55%) 56 N de souches Nosocomiale Communautaire Total Ce tableau représente les differents germes retrouvé on constate la faible fréquence des pneumocoques nous avons eu que 6 sepsis dont 3 qui sont survenue chez le même patient immunodéprimés Cependant 2 de ces infection ont entrainé le décès des patients Parailleurs on note que la fréquence des infection à enterobacteries et staph est predominant et que le staphylocoque est retrouvée fréquement lors des infection nosocomiale

EVOLUTION Décès: 3/50 (6%) Foyer secondaire: 13/50 (28%) Initial: 11 Retardé : 2 (suivi médian: 32.5 mois)

PREPARATION A LA CHIRURGIE (CHOLECYSTECTOMIE/ORTHOPEDIE/ ORL) - RECOURS A L’ECHANGE TRANSFUSIONNEL PERSONNALISE SELON ANTECEDENTS VASO OCCLUSIFS (STA) - CONDITIONS D’INTERVENTION (DUREE, SAIGNEMENT…) - KINE RESPIRATOIRE AVANT INTERVENTION (CHOLECYSTECTOMIE) - SURVEILLANCE POST OPERATOIRE

EVOLUTION NATURELLE 20 % Survie tête fémorale à 5 ans 45 hanches 34 Prothèses Survie tête fémorale à 5 ans 20 %

LES INCONVENIENTS DES PTH CHEZ LES SUJETS TRES JEUNES multiples revisions

LES TRAITEMENTS CHIRURGICAUX CONSERVATEURS Forage Ostéotomie La cimentoplastie Autogreffe de moelle osseuse Facteurs de croissance

AUTOGREFFE DE MOELLE OSSEUSE 1. ASPIRATION 2. CENTRIFUGATION 3. REINJECTION

Injection de moelle osseuse dans la tête fémorale et l’ostéonécrose

Complications chroniques (suite) L’ulcère de jambe

Apprendre les urgences vitales les reconnaître Consulter en urgence fièvre > 38°5 anémie aiguë pâleur (SSA) douleur sévère

Bilans annuels Radio thorax + bassin face Echo cœur Echo hépatique Examen ophtalmo ± angiographie rétinienne Iono sang, NFS-plaquettes-réticulocytes, Bilan hépatique, sérologies virales

L’HbS est apparue de façon indépendante dans au moins 5 régions différentes, dans des environnements chromosomiques distincts appelés « haplotypes »

Mondialement, 500 000 nouveaux-nés sont atteints chaque année dans le monde, la moitié d’entre eux n’atteindront jamais l’âge de 5 ans 

Prévalence par zones Afrique centrale : 1,65% Afrique « Béninoise » : 2,5 à 3% Afrique « Malienne » : 2% Antilles françaises : 0,35% Réunion, Île Maurice : 0,05% Afrique du Nord : 0,04 à 0,02%

Fréquence de la drépanocytose France: environ 15000 patients 240 naissances /an en Ile de France, 300 en France. Antilles: 1/8 AS ou AC 1/260 naissances Afrique : 1/4 AS 1/100 naissances

Nationalement 0,2 à 0,05 % selon région 15 000 patients à l’heure actuelle, 20 000 prévus en 2020 ; entre autres du fait de la progression de la longévité de ces patients qui tend à augmenter régulièrement.

Au CHU de Bordeaux File active provisoire de 60 patients adultes actuellement suivis sur le CHU, ayant effectué 387 séjours en 2005. Le triplement en dix ans de cette file active est à prévoir pour plusieurs raisons : Localement : augmentation démographique des malades en Aquitaine ; attractivité de la structure pour des gens vivant dans la région et toujours suivis à ce jour sur Paris .

Organiser les circuits de soins Un médecin de proximité soins préventifs traite urgences infectieuses (antibiotiques), Soulager la douleur modérée discerne les situations à hospitaliser Un centre hospitalier de référence, avec : Un site transfusionnel Un service de réanimation Une unité de génétique : conseil génétique, diagnostic prénatal

INFERTILITE MASCULINE ET DREPANOCYTOSE Peu de littérature, petites séries, biais Hypothèses physiopathologiques: retentissement réversible des crises vaso-occlusives, ischémies testiculaires ou hypophysaires Carences Zinc Facteurs intercurrents Iatrogénicité de l’hydréa

INFERTILITE MASCULINE ET DREPANOCYTOSE Auteurs Nb patients Diminution vol oligospermie asthénospermie tératospermie Nahoum & coll (1980) 12 16% 100% 91% Friedman & coll. (1974) 4 100%normal 3/4 NP Agbaraji & coll (1988) 25 68% 44% 56% Osegbe & coll. (1981) 23 NS 16/23 19/23 Modebe & coll, (1995) 22 57% 67% 42% NP: non précisé NS : non significatif

Dépistage néonatal de la drépanocytose

Critères de ciblage des nouveau-nés à risque de SDM Originaire géographique des populations concernées par la drépanocytose   Départements d’Outre-Mer, Antilles, Guyane, Réunion Tous les pays d’Afrique Noire, Cap Vert Amérique du Sud (Brésil), Noirs d’Amérique du Nord, Inde, Océan Indien, Madagascar, Ile Maurice, Comores Afrique du Nord, Algérie, Tunisie, Maroc Italie du Sud, Sicile, Grèce, Turquie Moyen-Orient, Liban, Syrie, Arabie Saoudite, Yémen, Oman

Actuellement pour que le nouveau-né soit testé :   Les deux parents doivent être originaires d’une région à risque Un seul des deux si le deuxième n’est pas connu ou est originaire d’Asie du Sud-Est S’il existe des antécédents de syndromes drépanocytaires majeurs dans la famille.

Dépistage néonatal : les chiffres en 2003 242 naissances de syndrome drépanocytaire majeur en Ile de France   = 1/714 naissances (en ciblé) = 1/3159 naissances -- « oublis possibles »   4000 transmetteurs pour la majorité de ces couples, l’annonce de la maladie drépanocytaire est une surprise… Projection 2020 : 20 000 drépanocytaires en France…

Intérêt du dépistage des transmetteurs Accès au conseil génétique et au diagnostic prénatal Réduction du nombre de naissances inattendues d’enfants drépanocytaires : choix éclairé

La grossesse est une situation à risque, elle n’est pas interdite,mais il faut un suivi rigoureux…

Grossesse et drépanocytose Données générales Une épidémiologie « croissante » Un risque a priori équivalent entre les différentes formes génétiques… L’absence de progrès majeur depuis 10 ans environ

To be or not to be … a mother Une projection vers l’avenir Une rupture dans l’Ordre pédiatrique Un travail éducationnel génétique de santé

GROSSESSE ET DREPANOCYTOSE Augmentation de la morbidité maternelle Vasoocclusion (CVO,STA) Anémie Infections Décès maternel 1à 2% Augmentation de la morbidité foetale Hypotrophie, prématurité, MFIU CVO : crise vaso-occlusive osseuse STA : syndrome thoracique aigu MFIU : mort fœtale in utero

GROSSESSE ET DREPANOCYTOSE Bilan avant et traitement des complications éventuelles (cholécystectomie, rétinopathie…), arrêt des médicaments tératogènes (DesféralR, HydreaR, DépakineR). Grossesse programmée et désirée… Détermination personnalisée des axes de surveillance (cœur, rein…), mise à jour dossier transfusionnel Information éclairée des risques Conseil génétique (analyse du conjoint et recours au DPN si risque et selon désir du couple) Suivi conjoint obstétricien-spécialiste de la drépanocytose avec échange régulier d’informations.

Conséquences potentielles de la grossesse pour la femme drépanocytaire Surcroît de travail cardiaque Précarité de l ‘équilibre hémodynamique Adaptation ventilatoire Adaptation de la fonction rénale Augmentation de la masse globulaire

Complications maternelles (Guadeloupe) • Crise vaso - occlusive : 88% des SS, 27% des SC Syndrome thoracique : 21% des SS, 3.3% des SC En post partum :18% des SS, 7% des SC Anémie aiguë : 42% des SS, 10% des SC Infection urinaire : 36% des SS, 23% des SC Décès : 1/68 (1.47%) ; Sß+ thal . de 16 ans

Grossesse et drépanocytose Critères empiriques de risques : Atcd obstétricaux Atteintes viscérales : -néphropathies, HTA -cardiomyopathie fréquence des CVO et STA

Surveillance de la grossesse Critères cliniques Critères biologiques : Importance +++ de la protéinurie des LDH Critères obstétricaux : croissance et doppler

Thérapeutiques transfusionnelles I Une situation largement empirique et ± paroissiale La plupart des études sont rétrospectives et comparent des situations et des pratiques très hétérogènes

Thérapeutiques transfusionnelles II De nombreuses interrogations   Quand s’abstenir ? Quand commencer ? Quelles procédures ? Quels objectifs biologiques ? Quels critères d’efficacité ?

Thérapeutiques transfusionnelles III Nécessité de créer un registre national prospectif   Faisabilité d’une étude multicentrique comparative des méthodes transfusionnelles ?

Grossesse et drépanocytose  Problèmes satellites   Hypofécondités Grossesses multiples Maturation fœtale Patientes sous Hydréa® IVG

Propositions d’amélioration Bilans clinique et biologique  Stratégie transfusionnelle Concertée Échanges transfusionnels Mode d’accouchement Spontané par voie basse si favorable Délivrance Prévention Post-partum Prophylaxie MTEV Organisation du suivi de la grossesse Au total selon les données du PMSI, 87 patientes drépanocytaires AS ont été prises en charge à la maternité de 2004 à 2007, avec une augmentation annuelle progressive.

THALASSEMIES Les thalassémies sont dues à un déficit de synthèse des chaines a (a-thalassémies) ou des chaines ß (ß-thalassémies), et sont des affections autosomales recessives. 2 genes a (a1 and a2) sur le chr 16 et 1 gene ß sur le chr 11 Expression de a2 ~ 3x plus élevée que a1

ONTOGENESE DES HEMOGLOBINES Les a thalassémies s’expriment dès la vie fetale et les b après 3-4 mois post-natals

MUTATIONS ß THALASSEMIQUES

FREQUENCE DES  THALASSEMIES

PHYSIOPATHOLOGIE DE L’ALPHA-THALASSEMIE L’hémoglobine H est moins stable que l’Hb Bart’s et forme in vivo des corps de Heinz

Olivieri, N. NEJM

PHYSIOPATHOLOGIE BIOLOGIQUE DE LA ß THALASSEMIE MAJEURE Déficit chaînes ß Excès de chaînes  Altérations cellulaires et membranaires Erythroblastes moelle osseuse Hémolyse périphérique Dysérythropoièse Transfusions Splénomégalie Anomalies Hyperabsorption squelettiques de fer (Ostéopénie, déformations) Hémochromatose secondaire

thalassémie majeure Hoffbrand and Pettit

HISTOIRE NATURELLE THALASSEMIE MAJEURE En l’absence de traitement Décès <5ans (anémie, infections, cachexie) Transfusions épisodiques Survie 2ème décade de vie Transfusions agressives Décès à 20ans d ’hémochromatose cardiaque Transfusions agressives + chélation Espérance de vie (f) de la qualité de la chélation

SEVERITE COMPAREE THALASSEMIE MAJEURE (TM) THALASSEMIE INTERMEDIAIRE (TI) Thal majeure Thal I Thal mineure SEVERITE ++++ ++ + Splénomégalie ++++ ++ à +++ 0 à + Anomalies ++ à ++++ 0 à ++ 0 osseuses Taux Hb <7g/dl 7-10g/dl >10g/dl Hypochromie ++++ +++ ++ Microcytose +++ ++ + Erythroblastose +++ 0 à + + 0 à + sanguine Réticulocytes Normaux N

BASES DU TRAITEMENT DE LA THALASSEMIE MAJEURE Hyper transfusion Hb >9-10g/dl Splénectomie si hypersplénisme (besoins >200ml/kg /an et/ou signes biologiques); après 5ans (avec prévention thrombose) Chélation du fer à partir de 2-3ans. Supplémentation en acide folique Prévention infections : Oracilline 50000 UI/kg, Pneumo 23, vaccin hépatite B, traitement de tout foyer infectieux potentiel (ORL, dentaire, urinaire).

Survie des patients thalassémiques majeurs registre anglais Modell, 2000

IRM et Coeur Cette observation présentée par l’équipe de Pennell illustre ce phénomène ou l’on voit un patient avec une surcharge en fer hépatique importante (le foie apparaît plus noir) alors que le cœur est moyennement surchargé. À droite à l’inverse un patient avec une surcharge hépatique modérée présente une surcharge myocardique importante. Ces constatations ouvrent un champ nouveau d’éventuels mouvements et cinétiques différents du fer en fonction de l’organe surchargé et d’éventuels accès différent des drogues chélatrices à tel ou tel organes. Ils ont également rapportes que par exemple la Deferiprone semblait avoir une action chélatrice sur le fer intra myocardique plus rapide et plus puissante que le DFO

Correlation of LIC with Prognosis in Thalassemia and HH 15 10 5 50 40 30 20 10 Thalassemia major: transfusion without chelation Homozygous hemochromatosis Hepatic iron, mg/g of liver, dry weight Liver iron, mg/g of liver, wet weight Threshold for cardiac disease and early death In patients who are not transfusion dependent and who do not have a hemochromatosis mutation, normal hepatic iron concentrations are usually < 1.2 mg/g liver, dry weight Increased risk of iron-induced complications if hepatic iron concentrations are > 7 mg /g liver, dry weight Hepatic fibrosis Diabetes mellitus Greatly increased risk of cardiac disease and death if iron > 15 mg/g liver, dry weight Patients with -Thalassemia major require regular blood transfusions Hepatic iron overload becomes apparent after ~ 2 years of transfusion therapy Without therapy, iron overload is fatal by age 20 Chelation therapy required to prevent increased risk of complications Hemochromatosis Phlebotomy may be effective for lowering iron concentrations. Untreated homozygotes reach threshold for cardiotoxicity at ~ age 20 References Olivieri NF, Brittenham GM. Iron-chelating therapy and the treatment of thalassemia. Blood. 1997;89:739-761. Olivieri N, Brittenham G. Iron-chelating therapy and the treatment of thalassemia. Blood. 1997; 89(3):739-781. Increased Risk of Complications Heterozygote Optimal level in chelated patients Normal 0 10 20 30 40 50 Age, years Olivieri NF et al, Blood 1997 :739

THALASSEMIES INTERMEDIAIRES Expression très variable Transfusions occasionnelles (grossesse, infections, durant adolescence, si déformations) Complications : cirrhose, hépatite C,hémochromatose - Splénectomie souvent indiquée à l ’âge adulte - Prophylaxie thrombose ++ - EPO +/- Hydréa à discuter

TRANSFUSIONS DANS LA THALASSEMIE MAJEURE (1) - CG phénotypés Rh Kell compatibilisés si immunisation déleucocytés Surveillance du risque immunologique RAI avant chaque épisode transfusionnel Leucoplaquettaire Ac HLA Si signes d ’appel (frissons hyperthermie)

TRANSFUSIONS DANS LA THALASSEMIE (2) Définir seuil transfusion adapté Thalassémie majeure 15ml/CG/kg/3 semaines 20ml/CG/kg/4 semaines Consommation annuelle environ 150ml/kg/an Si >200ml/kg/an hypersplénisme 1 culot  200mg fer

HEMOCHROMATOSE Foie transaminases Cœur paramètres tardifs: Echographie (FE), IRM, SQUIDD Endocrinopathies : Hypothyroïdie Hypogonadisme Aménorrhée Hypoparathyroïdie Diabète ID

HEMOCHROMATOSE COMPAREEßTHAL/DREPANOCYTOSE ß thal Drépanocytose SS n=35 n=45 Fer hépatique 14.3 +/- 1.95 15.5 +/-13.9 (mg/g foie sec) Atteinte cardiaque 14 % 4 % Retard staturo P 26 % 9 % Atteinte endocrine Diabète 9 % 0 Hypothyroïdie 9 % 0 Hypoparathyroïdie 3 % 4 % Hypogonadisme 34 % 0 Atteinte hépatique ALAT >65 37 % 7 % Score fibrose 1-4 1.48+/-0.24 0.43+/+0.12 Score inflammatoire 1.15+/-0.21 0.53+/-0.12 (1-4)

Hémochromatose et drépanocytose : PBH . Image S. Zafrani

Traitement Chélateur Traitement de référence - Déferoxamine (DFO): 40 à 50 mg/kg/j 5 à 6 jours par semaine en injection sous cutanée continue sur 8 à 12h - Pompe portable - Infuseur Le traitement est le même pour toute les surcharges en fer post transfusionnelles mais l’observance d’un tel traitement est particulièrement difficile chez les patients agés atteint de SMD. Hoffbrand AV. Lancet. 1979;1:947-949

CHELATION DU FER DESFERALR ou deferroxamine (DFO) traitement de référence Administration SC sur 10h : 40mg/kg/j = 280mg/kg/semaine (répartis 5j/7) Améliorer observance. diffuseur EASY PUMP (BRAUN) ou bolus SC x2/24h Aide d ’une infirmière si besoin. Ampoules : 500mg -2g DESFERAL IV : Risque infectieux +++ Sur PAC ou KT Uniquement dans les grosses surcharges si pronostic vital en jeu 10h/j 5j/7 ou en continu / pompe Ne pas dépasser 80mg/kg/j.

EFFICACITE DU DESFERAL Excrétion du fer urinaire/fécal TOXICITE : Allergie rare mais grave ( progressive des doses) Neurosensorielle, surveillance 1x/an,  faible surcharge. Rénale (+ importante avec ciclosporine) Yersinioses EFFICACITE normalisation des transaminases, ferritine sérique (but <2500µg/l, idéale 500µg-1000µg/l), CS, IRM (permet d’apprécier fer myocardique et pancréatique). , SQUIDD, PBH : seuil <15mg/g foie sec

AUTRES ALTERNATIVES Variable d ’un individu à l ’autre. DEFERIPRONE = FERRIPROX (ex L1) seul chélateur oral actuellement disponible 75mg/kg/j EFFICACITE : 65 % celle du Desféral Variable d ’un individu à l ’autre. Meilleure sur fer myocardique ? TOXICITE : AGRANULOCYTOSE 0.6 % patients années NEUTROPENIE env 5.4 % ‘  ‘  ‘  DIGESTIVE : nausées vomissements 20 % des cas transaminases (hépatite C). Arthropathies surtout si ferritine >2500µg/l Doute sur fibrose hépatique levé AMM restrictive 1999, EMEA; 2ème ligne proposée 2004

TRAITEMENTS COMBINES OU ALTERNES DFO + DFP Desféral (2-3j) + Ferriprox (4j -5j /semaine) : utile dans les surcharges importantes ou mauvaise observance, EFFET SYNERGIQUE

ICL670 : Chélateur oral - prise unique Fer excrété [µg/kg] après 1 dose unique comparaison Dose unique / 48 h excretion mg/kg 112 28 56 14 3000 Fe-excretion [µg/kg/48h] 2500 Les nouveautés sur les chélateurs oraux L’ICL 670 est un chelateur oral puissant nécessitant une prise quotidienne et entraînant une excrétion fécale prédominante du fer dont les premiers résultats ont été présenté l’année dernière en séance plénière. Plusieurs études de phases deux ont été initées depuis cette date Excrétion fécale prédominante Longue durée d’ action Puissant / aux autres chélateurs 2000 1500 1000 500 14 28 56 112 Dose [mg/kg] H. Nick et al. Current Medicinal Chemistry, 2003, 10, 1065-1076 H. Nick et al. Current Medicinal Chemistry, 2003, 10, 1065-1076

HEPATITE C Prévalence >70 % chez patients > 25ans risque de cirrhose, hépatocarcinome IFN + ribavirine 40 % réponse Ribavirine consommation culots de 30 % Moindre surcharge favorise meilleure réponse

ALLOGREFFE DE MOELLE DANS LA THALASSEMIE MAJEURE PESARO >200 patients greffés avant 16 ans. SURVIE ET SURVIE SANS MALADIE 94 %. Si (1) absence de fibrose à la PBH, (2) absence d ’hépatomégalie et (3) chélation optimale. Si facteur de risque 1 ou 2 ou 3, la survie dépend du conditionnement (ciclo >200mg/kg, survie 57 % ciclo<200mg/kg 74%) Risque REJET 53 % (si > 100 transfusions) 24 % (si <100 transfusions).

THERAPIE GENIQUE Démarrage 2005? Essai phase I Autogreffe de cellules manipulées après conditionnement Busuflex Souris thalassémique ou drépanocytaire, expression durable dans 20 % cellules du transgène (super HbA)

POLYGLOBULIES PAR Hb HYPERAFFINE Saignées si symptômes d’hyperviscosité Prophylaxie thrombose HEMOGLOBINES INSTABLES Eviter médicaments idem déficit en G6PD Transfusion dans les cas d’hémolyse aiguë Splénectomie souvent inefficace Prophylaxie thromboses