Clostridium difficile de l’émergence des épidémies à C. difficile 027 aux mesures préventives Journée DES - 21/11/2006 - C. Pornet

Clostridium difficile BGP anaérobie sporulé 15-25% diarrhées post-antibiotiques 95% des colites pseudomembraneuses (CPM) C. Difficile est un bacille à Gram positif anaérobie sporulé responsable de 15 à 25 % des diarrhées survenant après la prise d’antibiotiques et de plus de 95 % des cas de colites pseudomembraneuses (CPM). C’est ainsi la première cause de diarrhées infectieuses nosocomiales chez l’adulte. 1ère cause de diarrhées infectieuses nosocomiales chez l’adulte InVS, C.Clin Nord HYGIENES 2006 Volume XIV – n°4

Infection digestive à Clostridium difficile (ICD): de l’histoire naturelle aux conséquences cliniques Porteurs sains (2/3) = réservoir dissémination dans l’environnement Antibiothérapie facilite - l’implantation de C.difficile dans le tube digestif - la sécrétion des toxines A et B (pathogènes) 2 classes d’ICD : - diarrhées simples post-ATB - CPM +/- compliquées choc septique et mégacôlon toxique Contamination par voie féco-orale Transmission par manuportage ou à partir de l’environnement contaminé La présence de C. difficile reste asymptomatique au moins deux fois sur trois et les porteurs sains représentent un réservoir de germes qui contribue à leur dissémination dans l’environnement. La survenue d’une infection digestive liée à C. difficile (ICD) est le plus souvent induite par l’antibiothérapie car celle-ci facilite l’implantation de la bactérie dans le tube digestif et la sécrétion de toxines (A et B) responsables des symptômes. Les ICD sont classées en deux groupes distincts : les diarrhées simples post-antibiotiques, en général modérées et sans signes généraux, et la colite pseudomembraneuse (CPM), plus bruyante. La CPM débute par une diarrhée liquide abondante, souvent accompagnée de fièvre et de douleurs abdominales. Les complications les plus redoutées de la CPM sont le choc septique et le mégacôlon toxique (dilatation massive du côlon) qui peut entraîner une perforation colique et le décès. La contamination par C. difficile a lieu par voie féco-orale et sa transmission de personne à personne s’effectue directement par manuportage ou à partir d’un environnement contaminé. La mortalité imputable à l’ICD varie de 0.6 à 1.5 % mais peut atteindre 35 à 50 % en cas de complications de CPM. Mortalité imputable à l’ICD : 0.6% à 1.5 % 35 à 50 % si complications de CPM RAISIN. InVS 2006. Journée DES - 21/11/2006 - C. Pornet

La prédominance nosocomiale des infections digestives à Clostridium difficile Facilité d’acquisition hospitalière de C. difficile expliquée par : Très forte dissémination des souches Résistance élevée et persistance des spores sur support inerte Promiscuité des patients Pression de sélection par les ATB Retard à la mise en place de mesures de prévention de sa dissémination En milieu hospitalier, la facilité d’acquisition de C. difficile s’explique par : la très forte dissémination des souches dans l’environnement des patients ayant une ICD La résistance élevée et la persistance prolongée des spores de C. difficile sur des supports inertes, l’environnement constituant ainsi un réservoir très important La promiscuité des patients La pression de sélection par les antibiotiques, responsables d’une diminution de la résistance à la colonisation qui favorise l’acquisition et l’implantation de C.difficile. Les antibiotiques incriminés sont les céphalosporines de 2ème et 3ème génération, la clindamycine, les macrolides, l’amoxicilline + acide clavulanique, les fluoroquinolones. le retard à la mise en place de mesures de prévention de sa dissémination. Les ICD diagnostiquées à l’hôpital sont acquises lors de l’hospitalisation dans plus de 70 % des cas. Elles surviennent volontiers sous forme d’épidémies, notamment dans les services de réanimation, de maladies infectieuses, d’hématologie et de gériatrie. L’incidence des ICD à l’hôpital varie de 1 à 10 pour 1000 admissions. 70 % des ICD sont nosocomiales Incidence hospitalière : 1-10/1000 admissions RAISIN. InVS 2006. Journée DES - 21/11/2006 - C. Pornet

Le nouveau visage des infections digestives à Clostridium difficile L’incidence des ICD augmente au Canada et aux USA (>65 ans) - x 9 au Québec entre 1994 et 2003 - x 2 aux USA depuis 1996 La fréquence des formes sévères des ICD augmente - choc septique, mégacôlon toxique, perforation, colectomie… - létalité x 3 entre 1990 et 2003 Les échecs thérapeutiques par métronidazole augmentent - échec par MTZ x 2.5 entre 2002 et 2004 (9.6 % vs 25.7 %) - taux de rechute à M+2 x 2 chez patients >65 ans Un clone hypervirulent 027 disséminé aux USA, Canada et Europe - hypervirulence liée à l’hypersécrétion des toxines A et B - émergence depuis 2005 en Grande-Bretagne, Pays-Bas et Belgique Depuis 3 ans, une souche particulière de C.difficile, dite « 027 », d’abord détectée au Canada et aux Etats-Unis, est responsable d’infections nosocomiales sévères et épidémiques. En 2003, les Etats-Unis et le Canada ont constaté une augmentation de l’incidence des ICD, respectivement x par 2 et par 9 chez les patients de plus de 65 ans, une augmentation de la sévérité des formes cliniques (dans 10 à 20 % des cas) avec une létalité multipliée par 3 atteignant près de 14 %, et une moins bonne réponse aux traitements par métronidazole avec un taux de rechute à M+2 x par 2. Cette souche 027 a également diffusée en 2005 en Europe, à l’origine d’épidémies hospitalières en Grande-Bretagne, en Belgique et aux Pays-Bas. Cette évolution est liée à l’émergence et à la diffusion sous forme épidémique d’un clone particulièrement virulent de C. difficile, dénommé 027 en référence à son profil par PCR-ribotypage, qui représente désormais 2/3 de l’ensemble des souches isolées au Québec et la moitié dans plusieurs hôpitaux des EU. Eurosurveillance 2005. Lancet 2005. CMAJ 2004.

Journée DES - 21/11/2006 - C. Pornet Ce graphique représente l’incidence annuelle de 1991 à 2003 des ICD dans une région du Québec en fonction de l’âge, l’incidence augmente bien de 90/100 000 en 1994 à 870/100 000 en 2003 chez les patients de plus de 65 ans soit par un facteur multiplicatif proche de 9, l’incidence totale, tout âge confondu a quant elle augmentée d’un facteur 4 passant de 40/100 000 à 160/100 000. Journée DES - 21/11/2006 - C. Pornet

Taux d’hospitalisation avec diagnostic de C.difficile, par classe d’âge et année, Etats-Unis, 1996-2003 Ce graphique représente le taux d’hospitalisation avec un diagnostic de C.difficile de 1996 à 2003 aux Etats-Unis par classe d’âge. On observe là-aussi une augmentation de l’incidence chez les personnes de plus de 64 ans, mais surtout marquée à partir de l’année 2000 passant de 150 à 350/100 000 en 2003. Quant à l’incidence des autres tranches d’âge, elle reste stable. McDonald C. Emerg Infect Dis 2006

L’émergence des épidémies européennes à Clostridium difficile 027 Cette souche 027 a également diffusée en 2005 en Europe, à l’origine d’épidémies hospitalières en Grande-Bretagne, aux Pays-Bas et en Belgique. En France, où la souche 027 avait déjà été isolée de manière ponctuelle dans quelques hôpitaux en 2005, elle n‘avait pas été identifiée comme responsable d’épidémie avant 2006.

Actions de l’InVS face à cette émergence étrangère de Clostridium difficile 027 Depuis janvier 2006 : sensibilisation des réseaux de signalement via les CClin information de la DGS et saisine du CTINILS rédaction de recommandations (RAISIN) organisation d’un réseau de laboratoires experts autour du CNR des anaérobies - collaboration avec l’ECDC Cette émergence à l’étranger a conduit l’InVS à plusieurs actions depuis janvier 2006 : sensibilisation des réseaux de signalement via les Centres de coordination de la lutte contre les infections nosocomiales (CClin) Information de la Direction générale de la Santé (DGS) et saisine du Comité technique des infections nosocomiales et des infections liées aux soins (CTINILS) Rédaction de recommandations pour le diagnostic, l’investigation, la surveillance, la prévention et le contrôle des ICD, diffusées aux établissements de santé dans le cadre du Réseau d’alerte, d’investigation et de surveillance des infections nosocomiales (RAISIN) Organisation d’un réseau de laboratoires experts autour du Centre national de référence (CNR) des anaérobies Et collaboration avec le Centre européen de contrôle et de prévention des maladies (ECDC).

Journée DES - 21/11/2006 - C. Pornet Il s’agit d’une plaquette d’information avec des précautions simples d’hygiène réalisé par le CClin Paris-Nord remise aux patients dès le diagnostic posé. Journée DES - 21/11/2006 - C. Pornet

Journée DES - 21/11/2006 - C. Pornet

Situation épidémiologique en France Mars 2006 : 1er signalement de cas groupés dans le Nord-Pas de Calais 41 cas entre janvier et mai dont 16 cas de type 027 / 22 cas ribotypés 1ère épidémie d’ICD 027 détectée en France Au 7/11 : 30 établissements de santé et 3 maisons de retraite touchés 388 patients infectés 170 souches 027 / 239 souches ribotypées En mars 2006, l’InVS recevait le signalement de cas groupés d’ICD dans un établissement de santé du nord de la France. Cet épisode a concerné 41 cas d’infection entre janvier et mai 2006, dont 31 nosocomiales acquises dans l’établissement, principalement dans un service de gériatrie (n=16) et de soins de suite et réadaptation (n=9). Les souches ont été caractérisées pour 22 patients et 16 étaient de type 027. Il s’agissait de la première épidémie d’ICD 027 détectée en France. Depuis mars 2006, 30 établissements de santé et 3 maisons de retraite du Nord-Pas de Calais ont signalé un ou plusieurs cas. De 2001 à 2005, 2 établissements seulement avaient signalé des cas similaires dans cette région. Au 7 novembre de cette année, ces 33 épisodes signalés concernent un total de 388 patients infectés depuis janvier 2006. En réalité 400 cas ont été signalés, dont 12 doublons correspondant à des patients transférés d’un établissement à l’autre. 387 (97 %) des 400 cas sont signalés par des établissements de santé et 13 (3 %) par des maisons de retraite. La présence de la souche 027 a été retrouvée dans 23 des 33 épisodes signalés, soit 170 souches 027 / 239 ribotypées. Hors Nord-Pas de calais en 2006, 49 établissements de santé ont signalé 138 cas d’ICD ; 34 établissements de santé ont transmis 60 souches pour expertise aux laboratoires du CNR. A ce jour, aucune n’a été confirmée de type 027 par le CNR.

L’épidémie à Clostridium difficile dans le Nord-Pas de Calais On retrouve sur la carte les 33 épisodes d’infection à C.difficile dans le Nord- Pas de Calais et les 23 épisodes de souche 027 marqués en rouge. Journée DES - 21/11/2006 - C. Pornet

Journée DES - 21/11/2006 - C. Pornet   Ce tableau représente les épisodes d’infection à C.difficile dans les 30 établissements de santé du Nord-Pas de Calais de janvier à novembre 2006. Deux établissements (A et C) totalisent 179 (45 %) des 400 cas recensés. Les patients infectés sont souvent âgés (âge médian : 81 ans à l’hôpital A, 82 ans à l’hôpital C) et hospitalisés en service de court-séjour (médecine, gériatrie, plus rarement chirurgie) ou de soins de suite et réadaptation ; 105 (27 %) sont décédés et pour 22 (6 %) patients le décès a été considéré par les cliniciens comme au moins partiellement imputable à l’infection. Le diagnostic d’ICD se faisant par recherche de toxines A et B dans les selles des patients symptomatiques, la culture des selles n’est pas systématique. Sur 236 souches isolées lors de ces épisodes et expertisées par les laboratoires du Centre National de Référence des anaérobies (CNR), 167 (71 %) sont de type 027. L’origine du cas (a) est notée NA pour les cas nosocomiaux acquis dans l’établissement ; NI pour les cas nosocomiaux importé d’un autre établissement ; C les cas communautaires [début de la maladie à domicile, en maison de retraite ou en établissements hébergeant des personnes âgées dépendantes (EHPAD)] ; I d’origine inconnue. A noter les cas diagnostiqués en maison de retraite ou en EHPAD sont considérés comme d’origine nosocomiale. Sur les 387 cas recensés en établissement de santé, et selon les données communiquées au CClin et à l’InVS : 296 (74 %) sont des cas nosocomiaux acquis dans l’établissement de santé qui a signalé 32 (8 %) sont des cas nosocomiaux importés d’un autre établissement de santé 54 (14 %) sont des cas d’origine communautaire (survenus à domicile ou en maison de retraite) 5 (1%) sont des cas d’origine indéterminée (investigations en cours) Soit 328 cas ( 82 %) sont des cas nosocomiaux. La situation épidémique (b) est caractérisée par l’existence d’une transmission croisée entre patients (unité de temps et d’espace). L’épidémie encore active (c) signifie qu’en cas de situation épidémique, au moins un nouveau cas de transmission croisée a été déclaré depuis moins d’un mois. Les établissements ayant signalé un ou plusieurs nouveaux cas depuis le dernier bilan du 23/10/2006, sont surlignés en jaune. Ainsi, du 23/10/2006 au 7/11/2006, 18 nouveaux patients infectés ont été identifiés dans les établissements de santé du Nord-Pas de Calais. Ce nombre est inférieur à celui des deux semaines précédentes (23 nouveaux patients infectés alors signalés). 5 établissements de santé, déjà connus, ont signalé des nouveaux cas : C (+2), H (+2), L (+2), Q (+7) et R (+2). 2 nouveaux établissements de santé AF et AG ont signalé respectivement 2 et 1 cas. Seul le cas de l’établissement AG est confirmé de type 027. Aucun nouveau décès n’a été signalé. L’analyse des dates de survenue des cas dans les établissements de santé les plus touchés (A, C, H, I, L, N et Q) montre que les épidémies y ont débuté avant août 2006 et que le nombre de nouveaux cas survenus lors de la période du 23/10 au 7/11 a fortement diminué (sauf pour Q). Les 16 derniers établissements identifiés ont tous signalé un nombre de cas limité (de 1 à 5). Sur les 33 épisodes recensés, 6 correspondent à des situations épidémiques (existence d’une transmission croisée entre patients) encore considérées comme actives (au moins un nouveau cas ayant été signalé depuis moins d’un mois). Journée DES - 21/11/2006 - C. Pornet

Mesures réglementaires Avis du CTINILS adopté le 21 août 2006 relatif à la maîtrise de la diffusion des infections à C. difficile dans les établissements de santé Note DHOS/E2/DGS/5C/2006/335 du 1er septembre 2006 relative aux recommandations de maîtrise de diffusion des infections à C. difficile Circulaire n°DGAS/SD2C/DHOS/E2/DGS/5C/5D/2006/404 du 15 septembre 2006 dans les établissements hébergeant des personnes âgées et dans les unités de soins de longue durée Chaque épisode a fait l’objet de mesures de maîtrise et de prévention mises en œuvre par les équipes d’hygiène avec le soutien du CClin Paris-Nord et des tutelles locales. Ces mesures sont basées sur les recommandations diffusées par le Raisin en mai 2006, complétées en août 2006 par un avis du Comité technique des infections nosocomiales et des infections liées aux soins (CTINILS). Cet avis a été diffusé par voie de circulaires auprès des établissements de santé le 1er septembre et aux maisons de retraite et EHPAD le 15 septembre, accompagné de recommandations adaptées à ce type d’établissement.

Mesures de Maîtrise et de Prévention 1 1. Concernant la prise en charge des patients - Diagnostic rapide des ICD (recherche de toxines A et B) - Précautions « contact » (durée: jusqu’à fin diarrhée) . Isolement géographique ou regroupement des cas . Renforcement port surblouse, gants et hygiène des mains inefficacité produit hydro-alcoolique seul seule l’action mécanique du lavage est efficace (spores) - Evacuation rapide des selles - Arrêt ATB responsable + métronidazole ou vancomycine La prévention de la transmission croisée nécessite de poser le diagnostic rapidement chez les patients symptomatiques [devant toute diarrhée post-ATB (diarrhée simple), mais aussi en cas d’iléus accompagné de fièvre, de douleurs abdominales et d’hyperleucocytose (CPM) particulièrement chez les patients âgés avec antécédents de traitement ATB dans le mois précédent] ; en utilisant les tests de diagnostic rapide détectant les deux toxines A et B simultanément. Dès le diagnostic rapide d’ICD réalisé, les précautions standards et complémentaires d’hygiène de type « contact » doivent être mises en place rapidement avec notamment le port d’une surblouse à manches longues lors des contacts avec le patient ou ses excréta, l’hygiène des mains associant lavage simple et antisepsie en respectant les consignes suivantes : une fois entré dans la chambre, se désinfecter les mains par friction avec un produit hydro-alcoolique avant de porter les gants à usage unique ; et avant de quitter la chambre, jeter les gants et faire un lavage simple des mains éliminant les spores puis, après un séchage complet, se désinfecter les mains par friction avec un produit hydro-alcoolique (pour éliminer les formes végétatives résiduelles et toutes les autres bactéries, notamment les BMR). La prévention de la transmission croisée passe aussi par l’évacuation rapide des selles avec utilisation de laves-bassins ou désinfection du bassin avec de l’eau de javel. Il faut arrêter immédiatement l’antibiotique responsable et débuter systématiquement un traitement par métronidazole (1g/j) en première intention ou vancomycine en cas d’intolérance au métronidazole. CTINILS août 2006

Mesures de Maîtrise et de Prévention 2 2. Dans l’environnement du patient (durée: jusqu’à fin diarrhée) Bionettoyage (sols + surface) renforcé Matériel à usage unique ou dédié au patient Désinfection avec JAVEL (à 2.6% diluée au 1/5ème) 3. Mesures générales Information du personnel, patients et visiteurs Limitation du transfert intra ou inter établissement Afin de réduire de façon rapide et drastique le réservoir de spores de C.difficile dans l’environnement, il est recommandé d’effectuer un bionettoyage au moins quotidien des sols et surfaces de la chambre du patient infecté ou colonisé comportant un nettoyage complet (détersion + rinçage) avec du matériel à usage unique, terminé par un séchage passif, suivi d’une désinfection à l’aide d’une solution d’eau de javel à 2.6% diluée au 1/5ème en respectant un temps contact de 10 min. Enfin, Il convient d’informer le personnel médical et paramédical, les patients et visiteurs sur les risques de transmission manuportée de C.difficile et sur les précautions « contact » à mettre en œuvre, de limiter les déplacements des patients infectés au strict nécessaire, et notamment d’éviter les transferts de patients symptomatiques. Le transfert des patients devenus asymptomatiques est possible sous réserve d’information des professionnels du service d’accueil. CTINILS août 2006

Mesures de surveillance et de signalement Dès l’ICD confirmée, sévère ou épidémique . Signalement au CClin et Ddass (décret 26/07/2001) . Promouvoir la culture des selles pour caractérisation des souches (CNR) . Mesures de contrôle adaptées . Surveillance des ICD Au plan de l’organisation de la surveillance, du signalement, de l’investigation et des prescriptions, le CTINILS recommande: d’isoler C. difficile par culture des selles en anaérobiose dès la connaissance d’un cas sévère d’ICD ou la reconnaissance de l’épidémie L’établissement prendra contact avec l’un des laboratoires experts du réseau constitué autour du CNR anaérobies pour transmission des souches isolées et expertise en vue de déterminer leur éventuelle appartenance au clone épidémique 027. L’EOHH et/ou le Clin doivent être informés par le laboratoire de microbiologie ou un service clinique, d’une augmentation jugée anormale du nombre de diarrhées nosocomiales, et de chaque cas de recherche de toxine A/B positive, ou d’isolement de C.difficile. Le CClin et la Ddass doivent être alertés de tout cas sévère d’ICD nosocomiale et de tout cas groupés ou épidémie d’ICD L’EOHH en collaboration avec le laboratoire de microbiologie et le service concerné, mène une investigation de l’épidémie adaptée à la spécificité des ICD En cas d’épidémie, l’EOHH mettra en œuvre : La revue des pratiques de soins et d’hygiène dans les services concernés avec l’appui du CClin Et la revue des pratiques d’antibiothérapie, en lien avec la commission des antibiotiques de l’établissement et les référents antibiotique En cas d’épidémie non maîtrisée, le CClin ou leurs antennes seront sollicités afin : d’évaluer les mesures de prévention mises en place, de décider de leur éventuel renforcement (réduction des admissions ou fermeture d’un service, par ex.) Et d’approfondir les investigations (enquête analytique de type cas-témoins ou cohorte rétrospective) En cas de maîtrise de l’épidémie, il faut maintenir une surveillanve renforcée et signaler à l’EOHH tout nouveau cas pouvant être relié à l’épisode précédent. CTINILS août 2006

Prévention primaire Politique de bon usage des antibiotiques Réduire la prescription des antibiotiques à risque Mesure de la consommation de ces antibiotiques Enfin la prévention des ICD repose avant tout sur une politique de bon usage des antibiotiques en Réduisant la prescription des antibiotiques à risque (céphalosporines de 2ème et 3ème génération, macrolides, amoxicilline+acide clavulanique, fluoroquinolones), Et en mesurant la consommation de ces ATB, exprimée en doses définies journalières (DDJ) pour 1000 journées d’hospitalisation et étudiée de manière rétrospective pour l’année ayant précédé l’épidémie CTINILS août 2006

Conclusion La diminution du nombre de nouveaux cas d’ICD en France entre les deux derniers bilans de l’InVS peut être le témoin de l’impact des mesures de contrôle MAIS la vigilance est à maintenir La diminution du nombre de nouveaux cas d’ICD signalés entre les deux derniers bilans de l’InVS (23/10 et 7/11) peut témoigner de l’impact des mesures de contrôle mises en œuvre par les établissements de la région Nord-Pas de Calais, fortement mobilisés pour maîtriser cette épidémie. La vigilance doit cependant être maintenue afin de détecter précocement tout cas d’ICD et de mettre en place les mesures de contrôle recommandées.

Références 1 . Circulaire de la DHOS/E2/DGS/5C/2006/335 du 01/09/2006 relative aux recommandations de maîtrise de la diffusion des infections à C. difficile dans les établissements de santé . Circulaire de la DGAS/SDC2/DHOS/E2/DGS/5C/5D/2006/404 du 15/09/2006 dans les EHPAD et dans les unités de SLD . Ministère de la Santé et d e la Solidarité. Avis du CTINILS, adopté le 21/08/2006 relatif à la maîtrise de la diffusion des infections à C. difficile dans les établissements de santé . InVS : Infections digestives liées à C.difficile de type 027, France, janvier à novembre 2006 Bilan au 07/112006 . Réseau d’alerte, d’investigation et de surveillance des infections nosocomiales (Raisin). Conduite à tenir : diagnostic, investigation, surveillance, et principes de prévention et de maîtrise des infections à C. difficile. InVS, 2006. . Ministère de l’Emploi et de la Solidarité. Décret n° 2001-671 du 26/17/2001 relatif à la lutte contre les infections nosocomiales dans les établissements de santé

Références 2 . Smith A. Outbreak of C.difficile infection in an English hospital linked to hypertoxin- producing strains in Canada and the US. Eurosurveillance weekly releases 2005, Volume 10, Issue 6. . Eggerston L. C.difficile : by the number. Hospital acquired infection. CMAJ. Nov 23, 2004; 17 (11). . Norén T. Outbreak from a high-toxin intruder : Clostridium difficile. Lancet. Vol 366. Sept 24, 2005, 1053-1054. . Warny M. et al. Toxin production by an emerging strain of C. difficile associated with outbreaks of severe disease in North America and Europe. Lancet. Vol 366. Sept 24, 2005, 1679-84 . Pépin J et al. Clostridium difficile-associated diarrhea in a region of Quebec from 1991 to 2003 : a changing pattern of disease severity. www.cmaj.ca on Aug 4, 2004. . Quirk M. Clostridium difficile epidemic strain far reaching. www.sciencedirect.newsdesck.com 2005. . McDonald C. et al. C.difficile infection in patients discharged from US short-stay hospitals, 1996-2003. Emerg Infect Dis. 2006. 12(3):409-415.