Hémoglobinopathies et thalassémie Alan Tinmouth, MD, FRCPC Hématologue, Hôpital d’Ottawa

(1) une production anormale d’hémoglobine ou Objectifs Exposer les différences entre les hémoglobinopathies selon qu’elles sont liées à (1) une production anormale d’hémoglobine ou (2) une structure anormale de l’hémoglobine. Décrire l’épidémiologie, l’étiologie et la physiopathologie de la drépanocytose et des thalassémies. Énumérer les déterminants psychosociaux de la santé des patients atteints de drépanocytose ou de thalassémie. Nommer les ressources communautaires et les ressources de soins de santé disponibles pour les patients atteints de drépanocytose ou thalassémie. L'hémoglobine Adulte (HbA) est un tétramère, constitué de deux globines α et deux globines β

Structure de l’hémoglobine – hémoglobine A L’hemoglobin normale dans l’adulte est nomme l’hemoglobin A. L’hemoglobin A est compose de 4 sous-unittes: 2 globine alpha et 2 globine beta. Chaque globine (sous-unites)_ est liees a l’heme (fer et une porphyrine).

Hémoglobine humaine Chaîne de globine : 2 gènes sur le chromosome 16 1 gène sur le chromosome 11 Les genes pour la globine alpha sont sur le chromosone 16. Il y a deux gene, alpha 1 et alpha 2 pour the le globine alpha. Il y aussi le globine zeta sur la chromosome 16. La gene pour le globin beta est sur le chromosone 11. Il y aussi les genes pour les globines Epsilon, gamma et delta. Dans la periode intra-uterain, il y a un progression de hemoglobine qui est produit. Avant la naissance, il a l’hemoglobine Gower 1(zeta et epsilon), Portland (zeta et gamma) et Gower 2 (alpha et epsilon) qui sont produit. Dans le nouveau-ne, l’hemoglobine majeure est l’hemoglobine fetal (alpha et gamma). Apres 6 mois, l’hemoglobine majeure est l’hemoglobine A. Apres la 12eme semaine, il n’y a que le globine alpha qui est produit .

Nouveau-ne: Adulte : Hb A (a2 b2) de 10 à 40 % Hémoglobine chez l’adulte Nouveau-ne: Hb A (a2 b2) de 10 à 40 % Hb A2 (a2d2) de 1,5 à 3,0 % Hb F (a2g2) de 50 à 80 % Adulte : Hb A (a2 b2) de 96 à 98 % Hb F (a2g2) de 0,5 à 1,0 % Hemoglobine F descend a 8% par 6 mois et apres 6 mois il a descend a un niveau to 1-2%

Les hémoglobinopathies et thalassémie Anémies hémolytiques non-immunes Le problème est intracorposculaire Chaînes d’hémoglobine dont la structure est anormale (hemoglobinopathies) Hb S, Hb C, Hb D, Hb E hémoglobinose S = drépanocytose Chaînes d’hémoglobine dont la structure est normale, mais dont la production est diminuée (thalassémie) Hemoglobinopathie – anomalies genetiques de l’hemoglobine anemant la formation d’hemoglobine anormales Thalassemie – anomalies genetiques resultant en une synthese diminuee/absente de l’hemoglobine

Hémoglobinose S – la drépanocytose La plus courante des hémoglobinopathies Substitution d’une seule paire de bases dans le gène de la bêta-globine : l’acide glutamique (hydrophile) est remplacé par la valine (hydrophobe) Maladie héréditaire Forme hétérozygote : trait drépanocytaire (Hb AS) Forme homozygote : anémie falciforme (Hb SS) Transmission autosomale recessive. Mutation ponctuelle.

Anemie Falciforme – population a risque : Africaine, Bassin de la Meditarranee, Inde, Moyen-Orient, Antilles, Caraibes, Hispaniques Thalassemie - β-thalassémies- Bassin de la mediterranee, sous-continent indien, Asie du sud-est, Afrique

Pourquoi le gène pour l’Hb S est-il si courant? Sa fréquence ressemble à l’incidence de la malaria à Plasmodium falciparum Le trait drépanocytaire a un effet protecteur Les parasites n’aiment pas l’environnement des cellules falciformes (drépanocytes) Population Fréquence du gène Afrique équatoriale 20 % Arabie saoudite Afrique du Nord 5 % Méditerranéens Afro-Américains 8 % 1/500 afro-américains vont être SS (100 adultes à Ottawa)

Concentrations plus élevées dans les zones de faible teneur en oxygène Cellules falciformes Leur mécanisme commun est une polymérisation intracellulaire de la déoxyhémoglobine Après la polymérisation, il y a formation de cristaux qui produisent un précipité et déforment les cellules Concentrations plus élevées dans les zones de faible teneur en oxygène Durée de vie raccourcie des GR : 15-25 jours L’hemoglobine anormale, HbS, polymerise lorsque deoxygene. La valine qui est hydrophobique est expose ce qui conduit a la formation des polymeres. Les GR falciformes s’allonges apres la polymerisation.

Cellules falciformes

Trait drépanocytaire/falciforme Survie des globules rouges normaux En général, ces patients sont asymptomatiques Hématurie asymptomatique Pyélonéphrite durant la grossesse Crises possibles durant les périodes d’hypoxie extrême : plongée sous-marine, haute altitude, choc septique

Anémie Falciforme / drépanocytose Anémie normochrome normocytaire Corps de Howell-Jolly, cellules falciformes Polychromasie (réticulocytose) Leucocytose Thrombocytose : asplénie Qu’est-ce que on verra dans le frottis de sang?

Diagnostique – électrophorèse d’hémoglobine Hb A Hb S 4 personne normales 1 traite faliciformes 1 anemie falciforme Hb A2

Diagnostique – chromatographie

Comment surviennent les crises vaso-occlusives? Les globules rouges déformés (cellules falciformes) ne peuvent pas circuler dans la microcirculation Il se produit une obstruction (occlusion) Hypoxie, infarctus Le symptôme principal est une douleur intense dans l’organe atteint

Vaso-occlusion

Crises vaso-occlusives Os, poumons, cerveau, rate Précipitées par : fièvre, déshydratation, infection, stress, grossesse 25 % des patients atteints de drépanocytose (Hb SS) ont une crise avant l’âge de un an (dactylite) Asplénie fonctionnelle dès l’âge de 8-12 ans

Dactylite

Ulcères

-Pour crises vaso-occlusives: Traitement de l’anémie falciforme -Pour crises vaso-occlusives: oxygène, hydratation, analgésie pour contrôle de la douleur -Transfusions (simples vs. transfusions par échange) Augmente le niveau de l’ hémoglobine Abaisse le niveau de hémoglobine S -Hydroxyurée Augmente la production de hémoglobine F Réduit la fréquence de crises Réduit la risque d’attaque cérébrales Hydroxyuree

- β-thalassémies : baisse ou absence de synthèse des chaînes β Syndromes découlant de la diminution partielle ou totale de synthèse des chaînes de globine Deux types : - α-thalassémies : baisse ou absence de synthèse des chaînes α - β-thalassémies : baisse ou absence de synthèse des chaînes β

Anemie Falciforme – population a risque : Africaine, Bassin de la Meditarranee, Inde, Moyen-Orient, Antilles, Caraibes, Hispaniques Thalassemie - β-thalassémies- Bassin de la mediterranee, sous-continent indien, Asie du sud-est, Afrique

Trois conséquences majeures : Thalassémies Trois conséquences majeures : - baisse de production de tétramères d’hémoglobine : hypochromie, microcytose - production de chaînes normales en excès (formation d’un précipité dans les cellules) - hémolyse extravasculaire La gravité de la maladie dépend du nombre de gènes anormaux

Hémoglobine humaine Chaîne de globine : 2 gènes sur le chromosome 16 1 gène sur le chromosome 11 2 genes alpha sur chaque chromosome 1 gene beta sur chaque chromosome Les genetique sont different pour la thalassemie alpha et beta.

Classification et terminologie -thalassémie Normale / Silencieuse - / Mineure -/- (trans) --/ (cis) Hémoglobinose H --/- Hb de Bart –anasarque fœto-placentaire --/-- Silencieus – hemoglobine normal ou anemie legere. VCM normal ou legerement diminue Mineure - anemie legere. VCM diminue Hb H – anemie . VCM diminue

La génétique –thalassémie alpha

La génétique –thalassémie alpha

Classification et terminologie de la ß-thalassémie Normale / Mineure /0 /+ Intermédiaire +/+ Majeure 0/0 0/+ Mineure - anemie legere. VCM diminue Intermediaire – anemie. VCM diminue Majeure – besoin de transfusion

La génétique – thalassémie beta

Nomenclature : β-thalassémie Survient entre l’âge de 4 et 6 mois (changement à la forme adulte Hb A) β+ : baisse de synthèse β0 : pas de synthèse β-thalassémie mineure : β+ β ou β0 β β-thalassémie Intermédiaire: β+ β+ β-thalassémie majeure : β+ β0, β0 β0

Mineure : anémie modérée ou asymptomatique, diminution du VGM β-thalassémies Mineure : anémie modérée ou asymptomatique, diminution du VGM Intermédiaire: transfusions intermittents, surcharge en fer dès l’âge de 20-40 ans Majeure : grave (nourrissons présentant un retard de croissance, une splénomégalie, de la pâleur ou un ictère), dépendance transfusionnelle dès l’âge de 6 mois, surcharge en fer dès l’âge de 2 ans

Traitement des thalassémies β-thalassémies majeures Transfusions chroniques pour réduire les effets de l’hypoxie chronique et de l’expansion de la moelle Surcharge en fer Consultation génétique Thérapie génétique Greffe de moelle osseuse

β-thalassémie majeure

Expansion des os du visage causée par une hématopoïèse extramédullaire

Les déterminants psychosociaux Éducation anémie falciforme – traitement de douleur, hydroxyurée thalassémie – traitement de surcharge en fer Situation financière médicaments transport

Ressources disponibles à Ottawa Cliniques complètes de soins -Hématologues, infirmière, travailleuse sociale Groupe de soutien Soirées éducatives Anémie falciforme http://www.nhlbi.nih.gov/health/health-topics/topics/sca/ http://www.sicklecelldisease.org/ http://www.ottawasicklecell.ca/ Thalassémie http://www.cooleysanemia.org/ http://www.thalassemia.ca/

Questions? atinmouth@toh.on.ca