syndromes de lyse tumorale dans les leucémies aigües lymphoblastiques : Etude rétrospective Z.Kaci, I. Boumaida , Y.Berkouk, M.Belhani et N.Boudjerra Service d’Hématologie ,CHU Beni Messous, Alger XIIème Congrès National d’Hématologie et de Transfusion Sanguine, 1-3 Octobre 2015, Aurassi, Alger.

Introduction - Syndrome métabolique induit par la libération massive et brutale de composants cellulaires après lyse de cellules malignes - Complication grave observée dans hémopathies malignes associant un volume tumoral important et un temps de doublement rapide. - Spontané ou après chimiothérapie+++ - Signes cardinaux: - Hyperkaliémie - Hyperphosphorémie - Hypocalcémie - Hyperuricémie

Facteurs de risque - associés à la pathologie, au traitement et au patient : masse tumorale élevée, taux de GB sup. 50 000/mm, agents antinéoplasiques très actifs ( Arac, VP16, MTX,Cisplat…..), LDH sup à 2 fois la N avant trt…. Haut risque: LALB, LAM, LMNH, Burkitt, LMC, LLC - Score de Chasty (1993) .Bulk disease 2 .Marked sensitivity to the treatement 2 .Renal impairement 1 .Raised LDH 1 .Raised serum uric acid 1 High risk = 4-7 Medium risk = 3 low risk < 3

Physiopathologie IRA lyse tumorale spontanée ou après chimiothérapie libération des constituants intra cellulaires K+ Purines Acide urique H2PO4 saturation des mécanismes de transport au niveau rénal Hyperkaliémie Hyperphosphatémie Hyperuricémie Hypocalcémie Précipitation des cristaux d’urate IRA

Classification Cairo-Bishop (2004): SLT biologique : (2-3j avant chimio ou 7j après ) 2 ou plusieurs des critères suivants: - hyperuricémie ≥ 476 µmol/l ou  25% - hyperkaliémie ≥ 6,0 mmol/l ou ↑ 25% - hyperphosphorémie ≥ 2,1mmol/l (enfant), ≥ 1,45mmol/l (adulte) ou 25%  - hypocalcémie ≤ 1,75 mmol/l ou ↓ 25% SLT clinique : SLT biol + 1 ou plusieurs des critères suivants: -Créatinine ≥ 1,5N et/ou dialyse -Arythmie cardiaque ou mort subite -Crises convulsives

Traitement - Hyperhydratation ( 3l/m2/24h ) - correction des désordres métaboliques - thérapie de soutien de l’insuffisance rénale Hypouricémiants: bases puriques hypoxanthine Xanthine Allopurinol Xanthine oxydase Ac.urique Urate oxydase Rasburicase Allantoine

- gravité du syndrome de lyse tumorale - urgence thérapeutique Objectifs - gravité du syndrome de lyse tumorale - urgence thérapeutique

Patients et Méthodes - étude rétrospective - O6 ans (Nov2008 - Nov2014). - fiche pour recueil des données à partir des dossiers d’hospitalisation : état civil, type de LA, Taux de GB, bilan métabolique avant après chimio, correction des troubles, évolution. - 95 patients atteints de leucémie aigue lymphoblastique ( LAL)

- diagnostic de LA: NFS, FS, MO,CCC,CMF - examens complémentaires : bilan métabolique +++ - traitement préventif du SLT systématique: hyperhydratation 3l/m2 et hypouricémiant :Allopurinol (zyloric po 10mg/kg/j) - surveillance clinique et biologique Si hyperleucocytose (sup. 50 000/mm3) ou troubles métaboliques: correction des troubles et surveillance clinique et biologique rapprochée (2x/j) chimiothérapie (progressive) : Corticoides (7j) Méthodes

Résultats

- 95 LAL, 14 SLT (14,7%) : - 10 SLT spontanés (pré chimio ) - 04 SLT secondaires (post chimio) Sex ratio: 1,8 Age(ans) : < 60 ans: 10 ≥ 60 ans : 04

Fréquence des SLT 95 LAL : 14 SLT (14,7%) Type de LAL (CMF) (n= 95) Nombre de SLT LAL B (n=70) 14 LAL T (n=25) 00

Classification (Cairo-Bishop): SLT (n=14) Signes Nombre SLT biologique ( n=02) hyperuricémie +hyperkaliémie hyperuricémie+hyperphosphorémie+ hypocalcémie 01 SLT clinique (n= 12) hyperuricémie +hyperkaliémie +insuffisance rénale (IR) hyperuricémie +hyperkaliémie +trble rythme cardiaque. hyperuricémie+hyperphosphorémie+hypocalcémie+IR 10 Total 14

Facteurs de risque Facteurs de risque (n=14) nombre Syndrome tumoral (ADP et/ ou SPMG) 10 ( 71,4%) Hyperleucocytose (GB /mm3) 50 000 à 100 000 sup. à 100 000 12 ( 85,7%) 05 07 ( 58%) Taux de LDH élevé ( U/L ) 400- 1000 sup à 1000 14 ( 100%) 04 Association de facteurs 08 (57%)

Traitement (n=14): - hyperhydratation : 3l/m2 ( adaptée selon fonction rénale) : 14 patients - hypouricémiant: Allopurinol (zyloric) po : 10 mg/kg/j en 03 prises ( dose adaptée si IR) : 14 patients - kayexalate po + insuline IV : 11 patients - EER ( dialyse) : 4 patients ( indication posée en collaboration avec les néphrologues.)

Evolution: Évolution (n=14) Nombre de patients (SLT) Amélioration SLT clinique ( n= 12) SLT biologique ( n=02) 7 ( 50%) 5 2 Décès SLT clinique (n=12) SLT biologique (n=02) 7 ( 50%) 7 Total 14 ( 100%) Causes de décès: Insuffisance rénale délai moyen: 3 jours ( 1-6)

Commentaires (1) - le SLT est rare, fréquence de 14,7% dans notre série littérature (Annemans 2003) Études rétrospectives de 4 pays européens: 6%. - La majorité des SLT soit 85,7% (12/14) sont cliniques donc graves - Facteurs de risque sont dominés par un taux de LDH très élevé chez tous les patients, il est supérieur à 1000 u/l dans 71,4 % des cas. Une hyperleucocytose(GB sup 50 000/mm3) est notée dans 85,7% des cas, elle est franche ( GB sup à 100 000/mm3) dans 58% des cas. les FdR sont multiples dans 57% des cas.

Commentaires (2) - Tous les patients ont présenté une hyperuricémie, l’hypo uricémiant utilisé est l’Allopurinol qui est inefficace sur l’acide urique déjà formé, intérêt de l’urate oxydase qui permet le catabolisme de l’acide urique.

Hyperuricémie traitement - Allopurinol per os (1966) iv (1969): Inhibition de la formation de l’acide urique - Urate oxydase: Augmentation de sa clairance rénale Deux formes: . Non recombinante :Uricozyme ® 1975 . Recombinante : Fasturtec ® 2001 (Europe) Elitek™ 2002 (USA)

.Inhibe la xanthine oxydase Allopurinol .Inhibe la xanthine oxydase  Prévient la formation d’acide urique  Aucun effet sur l’acide urique déjà formé .Dose = 500mg/m2/j x 2 j puis 200mg/m2/j Facteurs limitants : . Risque de précipitation de xanthine (Andreoli 1986) . Délai d’action 1 à 3 jours . Interactions médicamenteuses: 6MP,Cy,5FU . Rash cutané, altération du bilan hépatique . Réduction des doses en cas d’insuffisance rénale

Urate oxydase Rasburicase .Uricémie normalisée dés la 4é heure Enzyme recombinante produite par génie génétique Acide urique Allantoïne très soluble (x10) Avantages .Uricémie normalisée dés la 4é heure .Demi-vie de 16 à 22 heures .Aucun ajustement de dose en cas d’I.rénale

Suite commentaires (2) -notre série, l’insuffisance rénale quasi constante( 11/14 soit 78,6%) a compliqué la prise en charge thérapeutique et a aggravé le pronostic avec un taux de décès de 50%.

Conclusion Syndrome de lyse tumorale : situation d'urgence les SLT cliniques sont graves , mortalité élevée: 50% de décès dans notre série . Pour un meilleur contrôle de cette complication: Nécessité d’une collaboration étroite entre les unités de soins intensifs et les services d'hématologie.

Merci de votre attention