CAC BLIDA, CPMC ALGER, CHU TIZI OUZOU . CARACTERISTIQUES CLINIQUES ET EVOLUTIVES DES LEUCEMIES AIGUES LYMPHOBLASTIQUES BCR ABL POSITIVES TRAITEES PAR PROTOCOLE GRAAPH ETUDE MULTICENTRIQUE REGIONALE : CAC BLIDA, CPMC ALGER, CHU TIZI OUZOU . N. REKAB1 ,S.Taoussi 1,M.T. Abad 1,D. Ait Ouali 2,S. Akhrouf 2,R. Ahmed Nacer 2,R.M. Hamladji 2, M. Allouda 3, H. Ait Ali3. 1-Service Hématologie ,EHS ELCC, Faculté de Médecine, Université de Blida I. 2-Service Hématologie et greffe de moelle, Centre Pierre et Marie Curie, Alger. 3-Service Hématologie, CHU Tizi Ouzou.

But de l’étude Le but de notre étude est d’évaluer le protocole GRAAPH dans les LAL bcr-abl +

INTRODUCTION La translocation (9;22) est l’anomalie cytogénétique la plus fréquente chez l’adulte atteint de leucémie aigue Lymphoblastique (LAL). Représente 15 à 30 % des cas. L’incidence augmente avec l’âge. Plus de 40 % des cas après 40 ans.

INTRODUCTION Cette translocation était associée à un pronostic défavorable. La survie globale = 22 % à 4 ans (Etude UKALLXII/ECOG2993) avant l’ére des anti tyrosines kinases (ITKs). L’avènement des ITKs a révolutionné le traitement des LAL bcr-abl +. Survie globale = 59 % à 5 ans des LAL greffées et qui ont reçu de l’Imatinib avant la greffe , comparée à 38 % (p = 0,001) pour ceux qui n’en ont pas reçu. (Mizuta S, Matsuo K, Nishiwaki S, et al. Blood 2014 ; 123 : 2325-32).

INTRODUCTION Nous rapportons les caractéristiques : Cliniques Biologiques Evolutives Des LAL bcr-abl + dans trois services du centre Algérien.

MATERIEL ET METHODES De Janvier 2009 à Décembre 2013 : 18 patients CAC Blida : 9 cas. CPMC : 8 cas. CHU Tizi Ouzou :1 cas.

FISH . Biologie moléculaire. MATERIEL ET METHODES Le diagnostic est basé sur : Etude cytologique du frottis sanguin et médullaire . Colorations cytochimiques. Immunophénotypage: préciser le type LALB ou LALT. Recherche du bcr abl par: FISH . Biologie moléculaire.

Protocole GRAAPH Préphase : Solumedrol : 48 mg/m² ou Prednisone 60 mg/m² ( j-7 à j-1 ) Evaluation de la corticothérapie à J -7 ( blastes < 1000/µl). Induction : Bras A ou Bras B. Bras A : Vincristine : 2 mg j1, j8, j15, j22. Dexamethasone : 40 mg j1, j2, j8, j9, j15, j16, j22, j23 Imatinib Mesylate : 800 mg j1 à j28. Neupogene à partir du j15.

Bras B: Daunorubicine : 50 mg /m2 j4 Protocole GRAAPH Bras B: Daunorubicine : 50 mg /m2 j4 Cyclophosphamide : 300 mg /m2 j1, j2, j3 Vincristine : 2 mg j4, j11 Dexamethasone : 40 mg j1à j4 et j 11 à j14 Imatinib Mesylate : 800 mg j1 à j 14. Neupogene à partir du j6.

Protocole GRAAPH Evaluation à J 29 : Médullaire. Maladie résiduelle bcr abl (MRD1). Cure de consolidation ou de rattrapage: Methotrexate : 1000 mg/m2 : j1 Aracytine : 3000 mg/m2/12h : j2, j3 Imatinib: 800 mg : j1à j14. Neupogene à partir : j6.

Cure de consolidation ou de rattrapage Evaluation à J21: Médullaire. Protocole GRAAPH Cure de consolidation ou de rattrapage Evaluation à J21: Médullaire. Maladie résiduelle (MRD2). Interphase : 2 cycles Methotrexate: 25 mg/m2 : j1 j8 6 –Mercaptopurine : 60 mg/m2 : j1 à j14. Imatinib Mesylate : 600 mg : j1 à j14.

Protocole GRAAPH Prophylaxie neuro méningée Infiltration IT triples : j1, j8, j15 (induction) j9 ( consolidation) j1 (Interphase : 2 cycles) Si atteinte neuro méningée initiale - 8 IT triples entre j – 7 et j 21 (induction) - 1 IT / sem : total = 12 (suite du traitement) - Radiotherapie : 15 Gys avant greffe ou 24 Gys Après cycle 8 si pas de greffe - Imatinib : 600 mg/ durant irradiation

Protocole GRAAPH Greffe de moelle osseuse. Allogreffe si pts < 55 ans Autogreffe : - si pts > 55 ans - ou pas de donneur compatible (MRD2 < 1 x10 -4). Patients non éligibles à la greffe . - Chimiothérapie par Imatinib Mesylate - Hyper CVAD. - Traitement d’entretien de 12 mois : * Imatinib 600 mg/j + réinduction Vincristine - PDN mensuelle. * 2 cures : Imatinib Mesylate –Hyper CVAD au 6éme et 12éme mois. Surveillance moléculaire : chaque 3 mois.

Résultats 18 patients : 08 Femmes(44,4%) 10 Hommes(55,6%) Sex ratio= 1,25 Age moyen = 35 ans (19 – 55)

Présentation clinique Syndrome tumoral : Adénopathies : 7 pts ( 38%) Splénomégalie: 5 pts ( 27%) Syndrome anémique : Sévere : 9 pts ( 50%) Syndrome hémorragique : 3 pts ( 16%) Pas d’atteinte neuro méningée initiale.

Caractéristiques biologiques Hémogramme Anémie sévere < 8 g/dl Taux moyen d’hémoglobine 9 (50%) 8 g/dl ( 5,3- 11,5) Hyperleucocytose > 30000/µl Taux moyen de GB 10 (55%) 73260 /µl(1200-403000) Thrombopenie sévere Taux moyen de plaquettes 66500 / µl (5000-229000)

Caractéristiques biologiques Taux moyen de blastes : Sanguin: 59% Médullaire: 40% Cytometrie en flux : LAL B ( 100%) Diagnostic LAL bcr abl confirmé par: - FISH :10 pts (55%) - Biologie moléculaire: 8 pts (44%)

Traitement pts Evaluation PREPHASE 14 ( 77%) Corticosensibilité : 9 (64,28%) Corticoresistance : 5 (35,71%) induction Bras A 12 (66 ,6%) Bras B 6 (33,3%) RC Hématologique 11 ( 91,6%) 1 non évaluable : décédé 5 (83,3%) 1 échec

Traitement MRD (1) Nombre de patients 2 pts (11,7%) Résultats Biologie moléculaire 2 pts (11,7%) 1 RMM 1 RM FISH 7 pts ( 41,1%) 5 RCyC

Traitement Toxicité liée à l’induction : Autres toxicités : Neuropathies : 3 cas. Iléus paralytique : 1 cas. Cutanées grade IV : 1 cas. Bras A Bras B Cytopénie grade IV 11 pts ( 91%) 5 pts ( 100%) Décès 1 pts ( 5%)

Traitement Consolidation : GRAAPH : 10 pts. Imatinib : 6 pts. Non faite chez un patient. Evaluation : Hématologique NF NP RC RIC 4 3 9 1 MRD(2) NF NP PCR FISH 10 0 2 5 (1 RM ,1 échec) (4 RCyc)

Traitement Greffe de moelle osseuse : 2 patients ayant rechuté avant la greffe , délai moyen de rechute : 4 mois ( 3-5). Devenir des patients greffés: 5 VV RC 2 décès post greffe (GVH) 1 décès post rechute Rechutes : 2 (1 médullaire et 1 neuro méningée). Délai moyen de rechute : 13,5 mois( 12-15). Typage HLA Donneurs Pas de donneurs NP Greffés (Allog) Nb de pts 16 (94,11) 10 ( 62,5) 5 ( 31,25) 1 8 ( 50)

Traitement Patients non greffés : 9 ( 53%). Traitement : Imatinib + chimiothérapie Hyper CVAD: 6 pts. NP : 2 pts. Pas de traitement :1 pt. Devenir : 1 vivant en RC. Rechutes : 7 pts (87,5%) tous décédés Délai moyen de rechute : 5,87 mois ( 3- 17 mois). 1 perdue de vue .

Survie globale Mediane de survie globale de tous les patients = 20,5 mois Médiane de survie pts non greffés = 12 mois Médiane de survie pts greffés = 24 mois

L’ âge moyen est de 35 ans vs 47 ans ( étude GRAAPH 2005). Commentaires Dans notre étude nous relevons une fréquence faible de LAL bcr-abl positive autour de 10% vs 20 à 40% dans la littérature (p = 0,01). Cela peut être expliqué par le jeune âge de nos patients, par un taux élevé de LAL T et aussi par la non recherche systématique du bcr abl . Deux laboratoires spécialisés dans la recherche du bcr abl dans le territoire national : par FISH à Blida par biologie moléculaire au CPMC. L’ âge moyen est de 35 ans vs 47 ans ( étude GRAAPH 2005).

Commentaires Le taux global de RCH obtenu après l’induction était de 89%. Il rejoint à l’international les résultats de l’étude GRAAPH 2005 : - bras A : 91% vs 98% - bras B : 83% vs 91% Le taux de RCH est plus élevé dans le bras A. La réponse aux traitements incluant des antithyrosines kinases est rapide mais cette rémission n’est cependant pas durable si une greffe de moelle n’est pas faite.

Commentaires Toxicité hématologique du traitement combiné importante en induction : grade VI : 91% bras A vs 100% bras B. Taux de décès faible durant l’induction. MRD1 n’a pu être réalisée que chez 9 pts ; par biologie moléculaire : 2 pts ; par FISH: 7 pts.

Commentaires L’etude GRAAPH 2005 a validé que l’association de chimiothérapie moins intensive avec Imatinib dans les LAL bcr-abl suivie d’une greffe de moelle est la meilleure option thérapeutique, avec une OS = 59 % à 5 ans. Un donneur HLA compatible a été identifié chez les 2/3 de nos pts ; mais seulement 50% des pts ont été allogreffés. Nous notons un taux de rechutes et de décès en échec très important chez les pts non greffés ; avec une médiane de survie de 12 mois vs 24 mois chez les pts greffés.

Conclusion De ce fait il faut impérativement trouver une autre option thérapeutique pour les patients non éligibles à l’allogreffe. Sachant que l’étude GRAAPH a démontré qu’il n’y avait pas de différence en terme de survie globale et de RFS dans les deux bras allo ou autogreffe si MMoIR (MRD2). L’autogreffe est une alternative intéressante pour ces patients dans nos conditions d’exercice.