Effets indésirables des traitements systémiques EN ONCOLOGIE Partie 1/3 La chimiothérapie

Rappels pour mieux comprendre: le cycle cellulaire

Rappels pour mieux comprendre: la mitose

Les traitements systémiques (chimiothérapie, hormonothérapie, thérapies moléculaires ciblées), en diffusant dans tout le corps s’opposent aux traitements locorégionaux que sont la chirurgie et la radiothérapie.

Chimiothérapie conventionnelle Rôle premier: induire des lésions cellulaires létales Différentiel étroit mais réel: cellules tumorales réparent moins bien les lésions chimio-induites que les cellules saines beaucoup de localisations tumorales: polychimiothérapie = règle Principes d’association des agents : améliorer l’efficacité (activité additive ou mieux synergique), associer des cytotoxiques dont les mécanismes et les modes de résistance diffèrent, éviter d’associer des cytotoxiques présentant des effets indésirables similaires.

Chimiothérapie: Classifications des anticancéreux Basées sur les lésions chimio-induites Les agents anticancéreux peuvent aussi être distingués entre eux selon la période du cycle cellulaire au cours de laquelle ils sont actifs: Agents cycle-indépendants: créent des lésions sur toutes les cellules quelque soit le moment du cycle cellulaire, Agents cycle-dépendants: actifs uniquement sur les cellules en cycle (mais à toutes les phases du cycle) Agents phase-dépendants: ne sont actifs qu’à certaines phases du cycle

Chimiothérapie - Cible = ADN ALKYLANTS Grâce à leur groupement alkyl (adduit), ils forment des liaisons avec l’ADN (entre deux brins ou entre deux portions d’un même brin). moutardes azotées (les premiers alkylants) : chlorambucil, cyclophosphamide, melphalan, ifosfamide ; aziridines : mitomycine C, thiotépa nitroso-urées (lipophiles, passent la barrière hémato-méningée) : carmustine, fotémustine, lomustine, streptozocine, nimustine, estramustine ; autres alkylants : altrétamine, busulfan, dacarbazine, pipobroman, procarbazine, témozolomide. Leur action est cycle-dépendante.

Chimiothérapie - Cible = ADN sels de platine Ajout d’un groupement platine  Ils sont apparentés aux alkylants et souvent classés dans la même catégorie : cisplatine, carboplatine, oxaliplatine.

Chimiothérapie - Cible = ADN Inhibiteurs de topo-isomérases Inducteurs ou stabilisateurs de coupures de l’ADN  Se complexent avec les topo-isomérases, enzymes responsables de cassure simple et double brin. Ces cassures, normalement transitoires, deviennent définitives et entraînent la mort cellulaire. Leur action est cycle-dépendante ou phase-dépendante (inihibiteur de topo-isomérase I). La topo-isomérase I induit et répare des lésions simple brin pour permettre la réplication et la transcription. Deux inhibiteurs sont commercialisés : irinotécan, topotécan. La topo-isomérase II induit et répare des lésions double brin nécessaires pour la mitose. L’inhibition de la topo-isomérase II est le mécanisme d’action principal de beaucoup d’agents ayant des propriétés intercalantes. Les anthracyclines (doxorubicine, épirubicine, …). Les épipodophyllotoxines n’ont qu’un représentant : l’étoposide (ou VP-16). Les autres agents sont : dactinomycine, amsacrine, elliptinium et mitoxantrone.

Inhibiteur de topoisomerase I

Chimiothérapie - Cible = ADN Antimétabolites Inhibiteurs de la synthèse des acides nucléiques  Ils inhibent la synthèse de l’ADN en agissant comme des leurres par analogie structurale avec les précurseurs: bases puriques, pyrimidiques, acide folique ou inhibent les systèmes enzymatiques nécessaires à la synthèse. Leur action est donc maximale en phase S (synthèse des acides nucléiques), phase-dépendante. Antifolates : les folates sont des précurseurs des bases puriques et pyrimidiques. Ex/ méthotréxate ralitrexed , pemetrexed L’acide folinique est capable de contourner le blocage induit par le méthotréxate, c’est son antidote spécifique (rescue d’acide folinique). Antagonistes puriques : 6-mercaptopurine, 6-thioguanine, cladribine, fludarabine, pentostatine. Antagonistes pyrimidiques : cytarabine, gemcitabine, 5-fluorouracile

Chimiothérapie Cible = Fuseau mitotique Les microtubules permettent de séparer les chromosomes pendant la mitose. Leur action est donc phase-dépendante (phase M). Deux grandes familles s’opposent: Vinca-alcaloïdes Taxanes

Chimiothérapie - Cible =Fuseau mitotique Vinca-alcaloïdes Inhibiteurs de la polymérisation de la tubuline Les premiers agents étaient issus de la pervenche (encore appelés alcaloïdes de la pervenche) : vinblastine, vincristine, vindésine. La vinorelbine est un dérivé synthétique.

Chimiothérapie - Cible =Fuseau mitotique Taxanes Inhibiteurs de la dépolymérisation de la tubuline Ces agents sont initialement issus de l’if de Pacifique ou de ses dérivés synthétiques : paclitaxel et docétaxel.

Chimiothérapie: Autres agents Bléomycine : antibiotique radiomimétique provoque des cassures mono- ou bicaténaires de l’ADN (agent clastogène).

Chimiothérapie Cycles, doses, voies d’administration Administration le plus souvent discontinue, l’intervalle libre permettant aux tissus sains de récupérer. Chimiothérapie prescrite par cycles (ou cures) : hebdomadaire (J1=J8), tous les 14 jours (J1=J15), tous les 21 jours (J1=J22), tous les 28 jours (J1=J29). Doses administrées calculées en fonction de la surface corporelle, le poids, ou la fonction rénale (carboplatine) Voies d’administration: IM, SC, orale, mais le plus souvent IV par une chambre implantable ou un cathéter veineux central. Certains produits sont perfusés sur plusieurs jours grâce à une seringue électrique ou un réservoir (Baxter) (ex : 5-fluoro-uracile) Efficacité en général évaluée à environ 3 mois de traitement.

COMPLICATIONS Décompensation co-morbidités associées Interactions médicamenteuses Toxicités spécifiques

Complications de la chimiothérapie complications aiguës, survenant dans le mois suivant l’administration (souvent réversibles, fonction de la dose unitaire de chimiothérapie), complications chroniques (souvent irréversibles, fonction de la dose totale de chimiothérapie).

Complications aiguës de la chimiothérapie La plupart des agents de chimiothérapie tuent les cellules en cycle (agents cycle-dépendants ou phase-dépendants). Les cellules saines à division rapide sont donc particulièrement sensibles, notamment le tissu hématopoïétique et digestif.

Complications aiguës de la chimiothérapie Toxicité hématologique Intéresse la quasi-totalité des agents cytotoxiques Les trois lignées sont visées, l’apparition de la cytopénie dépend de la durée de vie des éléments circulants : La leucopénie et la thrombopénie surviennent 10 à 15 jours après la chimiothérapie, La durée de la leucopénie peut être raccourcie par l’utilisation prophylactique de facteurs de croissance granulocytaires (Granocyte® , Neupogen® , Neulasta® ). Risque infectieux si nombre PNN inférieur à 1000/mm³ Isolement en dessous de 500 PNN/mm³

Complications aiguës de la chimiothérapie Toxicité hématologique pas de facteurs de croissance de la lignée plaquettaire, transfusion en cas de saignement actif ou lorsque le taux de plaquettes est inférieur à 20 000/mm³ en l’absence de comorbidité (taux de 50 000/mm³ en cas de traitement anticoagulant obligatoire ou en postopératoire).

Complications aiguës de la chimiothérapie Toxicité hématologique L’anémie apparaît en quelques semaines et est traitée par transfusion. traitement préventif par érythropoïétine (EPO) (Neorecormon® , Eprex® , Aranesp® ) lorsque le taux d’hémoglobine est inférieur à 11g/dL, en association à un traitement par fer et sous réserve d’une surveillance de leur efficacité (traitement coûteux). Les EPO doivent être arrêtées à normalisation du taux d’hémoglobine sans dépasser 12-13 g/dL.

Complications aiguës de la chimiothérapie Potentiel émétisant Le cisplatine, les alkylants et les inhibiteurs de la topo-isomérase II sont particulièrement émétisants. Les vomissements anticipatoires, immédiats (dans les 24 heures suivant la chimiothérapie) et retardés (du 2è au 5è jour), ont des mécanismes et des traitements différents. 4 classes médicamenteuses majeures : antagonistes des récepteurs 5HT3 ou sétrons (ondansétron=Zophren®, granisétron=Kytril®, dolasétron=Anzemet®), corticoïdes, neuroleptiques (métoclopramide=Primpéran®, métopimazine=Vogalène, alizapride=Plitican®, halopéridol=Haldol®) antagonistes du récepteur NK1 (aprepitant=Emend®). En phase immédiate, 1 à 4 classes peuvent être utilisées : neuroleptiques, corticoïdes, sétrons et antagonistes du récepteur NK1 dans l’ordre. En phase retardée, les dérivés des neuroleptiques et les corticoïdes sont les mieux validés, les antagonistes du récepteur NK1 et les sétrons peuvent être adjoints. En phase anticipatoire, les anxiolytiques (benzodiazépines) ont une certaine efficacité.

Complications aiguës de la chimiothérapie Toxicité dermatologique Alopécie Fragilité des ongles Hyperpigmentation cutanée

Complications aiguës de la chimiothérapie Chute des cheveux survient 2 à 3 semaines après certaines chimiothérapies partielle ou totale. réversible à l’arrêt ; la texture des cheveux peut alors être modifiée. Elle n’est pas obligatoire et peut parfois être prévenue par le port d’un casque réfrigéré durant la perfusion des cytotoxiques alopéciants. Les taxanes sont les agents les plus alopéciants, les anthracyclines, l’étoposide et les alkylants sont également fréquemment associés à une alopécie. Prothèse capillaire

Complications aiguës de la chimiothérapie Les stomatites fréquentes partiellement prévenues par une hygiène buccale stricte et la réalisation de bains de bouche pluriquotidiens. Une surinfection bactérienne, mycosique ou virale est parfois documentée.

Complications aiguës de la chimiothérapie Toxicité neurologique aiguë oxaliplatine (dysesthésies au froid)

Complications aiguës de la chimiothérapie Toxicité vésicale cystite hémorragique liée à l’utilisation de cyclophosphamide ou d’ifosfamide. (chimioprotection par Mesna (Uromitexan®))

Complications aiguës de la chimiothérapie Réactions allergiques Les réactions allergiques sont d’intensité variable, le carboplatine et le paclitaxel peuvent être responsables d’un choc anaphylactique Prémédication avant chimiothérapie

Complications aiguës de la chimiothérapie Toxicités rénales Cisplatine (nécrose tubulaire) Alkylants Méthotréxate à forte dose (précipitation tubulaire) Prévention par hyperhydratation (alcaline pour le méthotréxate).

Complications aiguës de la chimiothérapie Toxicité cardiaque aiguë 5-fluoro-uracile (spasme coronarien) Anthracyclines (nécessité d’une échographie cardiaque pré-thérapeutique).

Complications aiguës de la chimiothérapie Syndrome main-pied érythème de la plante des pieds et des paumes des mains, précédé de dysesthésies douloureuses. 5-fluoro-uracile, capécitabine, cytarabine, docétaxel, doxorubicine

Complications chroniques de la chimiothérapie Hématologiques : leucémies aiguës secondaires possibles après alkylants (délai de 5 à 10 ans), étoposide et anthracyclines (dans les 2 ans). Rénales : une insuffisance rénale chronique, en particulier avec le cisplatine, peut persister. Cardiaques : l’insuffisance cardiaque chronique induite par les anthracyclines est dose-dépendante (il ne faut pas dépasser 550mg/m² d’adriamycine et 900mg/m² d’épirubicine en dose cumulative). Le dexrazoxane (Cardioxane®), chélateur du fer, pourrait diminuer la toxicité cardiaque des anthracyclines. Neurologiques : liées à l’utilisation de sels de platine, du paclitaxel (Taxol) et des vinca-alcaloïdes, il s’agit essentiellement d’une polynévrite sensitivo-motrice. Ototoxicité : elle est propre au cisplatine. Pulmonaires : la bléomycine induit une fibrose pulmonaire (dose cumulée 300 mg), les épreuves fonctionnelles respiratoires doivent être répétées pendant la chimiothérapie.

Complications chroniques de la chimiothérapie Toxicité gonadique/stérilité: surtout avec les alkylants. Homme: oligo-azoospermie souvent définitive. Femme: aménorrhée transitoire ou définitive, sécheresse vaginale par atteinte des muqueuses. diminution de la libido Contraception +++ à cause du risque tératogène. conservation du sperme ou d’ovocytes (CECOS), en particulier chez les patients jeunes.

Agents de chimiothérapie les plus utilisés et principales toxicités Antimétabolites Méthotréxate Haute dose : leucémies aiguës lymphoblastiques, ostéosarcome Dose standard : sein, vessie Leucopénie Stomatites Hépatite cytolytique Insuffisance rénale (rare) Pneumopathie interstitielle (rare) Antidote : acide folinique 5-fluorouracile Colon-rectum, sein, voies aérodigestives supérieures Spasme coronarien (rare) Syndrome main-pied Potentialisation par l’acide folinique Capécitabine (Xéloda) Colon-rectum Sein Gemcitabine (Gemzar) Poumon, pancréas, vessie, sein Syndrome grippal Pneumopathie-MAT (rare)

Agents de chimiothérapie les plus utilisés et principales toxicités Alkylants Cyclophosphamide (Endoxan) Lymphomes, myélome, leucémies aiguës Sein, ovaire, vessie, sarcomes, testicule Insuffisance rénale Cystite hémorragique (forte dose) Encéphalopathie (ifosfamide) Ifosfamide (Holoxan)

Agents de chimiothérapie les plus utilisés et principales toxicités Sels de Platine Cisplatine Poumon, ovaire, tumeurs germinales, vessie, voies aeérodigestives supérieures, col utérin, lymphome Nécrose tubulaire aiguë et insuffisance rénale chronique Ototoxicité Neuropathie périphérique Carboplatine (Paraplatine) Ovaire, vessie, poumon, voies aérodigestives supérieures Hématologique : cytopénies Choc anaphylactique Oxaliplatine (Eloxatine) Colon-rectum, ovaire

Agents de chimiothérapie les plus utilisés et principales toxicités Inhibiteurs de la topo-isomérase I Irinotecan (Campto) Cancer colo-rectal métastatique Syndrome atropinique Diarrhées Inhibiteurs de la topo-isomérase II Doxorubicine ou adriamycine Sein, sarcomes, lymphomes, leucémies, vessie Carditoxicité Vésicant Leucémogène Epirubicine (Farmorubicine) Etoposide (Vépéside, Celltop) Testicule, poumon, lymphomes, leucémies Leucémie secondaire

Agents de chimiothérapie les plus utilisés et principales toxicités Taxanes Docétaxel (Taxotère) Sein, poumon, estomac, voies aérodigestives supérieures Syndrome de fuite capillaire Onychodystrophie Paclitaxel (Taxol) Sein, ovaire, poumon Neuropathie périphérique

Agents de chimiothérapie les plus utilisés et principales toxicités Vinca-alcaloïdes Vincristine (Oncovin) Lymphome, sein, vessie, testicule, poumon Toxicité neurologique Vinblastine (Velbé) Vindésine (Eldisine) Vinorelbine (Navelbine)

Agents de chimiothérapie les plus utilisés et principales toxicités Autre Bléomycine Testicule, lymphomes Frisson/hyperthermie Fibrose pulmonaire