Quelles stratégies antirétrovirales innovantes pour le Sud ? Pierre-Marie Girard Hôpital St Antoine & IMEA, SOLTHIS Paris 27 Juin 2008

Lancet….2002

Blocage réplication VIH Absence d’effet secondaire Succès Immunologique Succès Clinique Facilité de prises, Confort, Observance Activité anti-virale Tolérance Immédiate,moyen terme Tolérance Long terme Pharmaco adaptée Les acteurs du succès au Nord comme au Sud

Opt in vs Opt out enfin traduits en français…. Les traduire sur le TERRAIN

Comprendre et prévenir la mortalité- morbidité précoce

Pré-inclusion N = 180 Patients inclus N = 176 Patients non inclus N = 4 Régulièrement suivis N = 145 Perdus de vue N = 14 Décédés N = 12 Grossesse N = 5 DONNEES GENERALES Cohorte Lipoafri, 2008, Eholié et al, Abidjan/St Antoine, Paris, STF

Mois Kaplan-Meier survie Courbe de survie des ES cliniques Etude Lipo-Afri, suivi à M Cohorte Lipoafri, 2008, Eholié et al, Abidjan/St Antoine, Paris, STF

Paramètres Effectif Incidence cumulée (%) Taux d’Incidence /100 personne/mois Effets indésirables cliniques précoces 87 49,44,2 Neuropathies 21 11,91 -Grade 3 – ,40,6 Troubles neuropsychiques 15 8,50,7 -Grade «3 – 4 4 2,30,2 Troubles cutanés 13 7,40,6 -Grade 3 – 4 6 3,40,3 Incidence des effets secondaires cliniques

Ne pas exporter les acquis du Nord sans garder un regard CRITIQUE Où sont les analyses « Coût-efficacité » et « Coût-Bénéfice » de nos pratiques de suivi des patients ??

Choix des régimes thérapeutiques doit être guidé par leur Qualité Intrinséque et non (seulement) sur des Critères Economiques ou de Disponiblité Trois Exemples: Nevirapine Stavudine To Boost or not to Boost: le cas de l’Atazanavir

Choix des régimes thérapeutiques doit être guidé par leur Qualité Intrinséque et non sur des Critères Economiques Trois Exemples: Nevirapine Stavudine To Boost or not to Boost: le cas de l’Atazanavir

Syndrome de Lyell: Triomune® J8

Choisir le(s) meilleur(s) de la classe….et non celui qu’on ne prescrit plus au Nord. ACTG 5142

Choix des régimes thérapeutiques doit être guidé par leur Qualité Intrinséque et non sur des Critères Economiques Trois Exemples: Nevirapine Stavudine To Boost or not to Boost: le cas de l’Atazanavir

Recommandations OMS de traitement de première ligne – Oct 2006

Choix des régimes thérapeutiques doit être guidé par leur Qualité Intrinséque et non sur des Critères Economiques Trois Exemples: Nevirapine Stavudine To Boost or not to Boost: le cas de l’Atazanavir

ATAZA/ddI/3TC à Dakar (IMEA031) ACTG 5175 en cours Landman R et al, 2008, Dakar Faut il bannir l’ATZ NON boosté ??

Les ressources sont limitées au Sud (aussi au Nord: « la France est en faillite… »). Affectation Rationnelle des Moyens, basée sur des preuves est INDISPENSABLE. Les pays du Nord ne le font PAS. –France: Coût « médical » VIH/SIDA= 1 Milliard 140 millions Euros en 2004 dont 63 % pour les ARV….

Pourcentage des adultes et des enfants sous 1 ère et 2 ème lignes Renaud-Théry F, AIDS 2007

« Faire Bouger les Lignes »…...d’ARV C’est quoi d’ailleurs une 1ere Ligne, 2eme ligne, 3eme ligne ??? Facile à fabriquer ? Quid du Raltegravir ? Puissance ? Résistance à la résistance ? Tolérance, sécurité d’emploi ? De « pas trop cher » à « trop cher pour le Sud » ?

La PTME doit enfin redevenir une priorité Dépister = Consentement présumé Schémas courts évitant les résistances Allaitement protégé Diagnostic précoce: Les Buvards ++++ Traitement précoce de l’enfant (Etude Cher….avant qu’elle soit publiée et que l’OMS la lise)

L’ESCALADE et la TACHE d’HUILE

D. Dormont International Conference Saturday,December 15, 2007 Under five causes of death WHO 2006 Acute respiratory infections / pneumonia (1.8 m) Malaria (0.8 m) Measles (0.4 m) Diarrhoeal diseases (post natal) (1.6 m) HIV/AIDS (0.3 m) Others,non communicable diseases (0.9 m) Injuries (0.3 m) Neonatal causes (3.6m) Total deaths : Undernutrition = underlying cause in 53%

Observance moyenne = 90%, 70% de patients avec observance > 95% (N=158) Etard JF, Trop Med Intern Health, 2007

Utiliser les meilleurs de nos ARV Sortir des trithérapies à vie et monolithique Essais thérapeutiques avec critères non exclusivement virologique Appuyer des Centres de Recherche Clinique Essais Prospectifs de stratégie de –Dépistage –Suivi Clinique et Biologique avec des méthodes adaptées au terrain et non l’inverse

0% 20% 40% 60% 80% 100% OK Triple Prévalence des arrêts de traitement et réponse virologique Arrêts Sous TTT, HIV RNA >500 HIV RNA Sous TTT, HIV RNA <50 Semaine HIV RNA >500 Sous TTT, HIV RNA HIV RNA <50 Semaine Arribas JR. et al., XVI IAC, Toronto, 2006, # THLB0203

Allégement par Monothérapie d’IP au SUD ?? Pour Efficacité Tolérance long terme Simplicité prises Réduction Coûts Simplicité gestion ARV Contre Moindre puissance ? Nécessité d’un diagnostic précoce des échappts ? Pas d’essai au Sud à ce jour Co-infection VHB Evaluation sur VIH2 et sous types

Objectives of ARV therapy Programs Reducing morbidity and mortality Curbing the HIV epidemic Maintaining economic stability Achieving distributive justice Am. J Public Health, 2005, 7,

Proposal for a New Program based Strategy Immediate planning of First and Second Line ARV drug supply Program Evaluation: principles of Mass therapy Simple schemes for community level HIV treatment A plan for adherence monitoring ARV therapy deliverers as primary care deliverers Am. J Public Health, 2005, 7,

Multi thérapies : le temps de la désescalade ? La durée d’exposition aux ARV sera obligatoirement longue… …au Nord comme au Sud Toxicité à long terme des antirétroviraux…. ….au Nord comme au Sud Déception des essais d’interruption (SMART, TRIVACAN)… ….au Nord comme au Sud L’arsenal thérapeutique est croissant… …au Nord surtout…. Réduction des coûts…essentiel au Sud surtout…

Quantitation of HIV1 RNA in DBS by the rea time NucliSENS EasyQ HIV1 assay in Senegal, Coumba Toure Kane et al, J Virol Methods, 2008, 148,

€, CFA, $

Facteurs de risque de mortalité * Stade clinique, OMS 3-4, CDC stade C * IMC<18-19 * Hémoglobine<10g/dl * CD4<200/ml * CV>5 log Stringer JF JAMA 2006, Etard JF AIDS 2006, Erisktrup C JAIDS 2007, Moh R AIDS 2007

Essai Trivacan Incidence de morbidité sévère sous ARV Incidence (95% CI) pour 100 personne-années Temps depuis le début des ARV Moh R AIDS 2007

Etard JF, AIDS 2006 Causes de décès (Sénégal)

Comment avancer ? Simplification des schémas de trithérapie Stratégies d’Allègement: –Epargne de NUCs en Induction –Interruptions thérapeutiques programmées –Monothérapie d’IP

Simplification des schémas de trithérapie Stratégies d’Allègement: –Epargne de NUCs en Induction –Interruptions thérapeutiques programmées –Monothérapie d’IP

Progrès galéniques et pharmacologiques: –ddI, nelfi, saqui, ampre, –Co-blister –FDC: 2 NUCs, 3 NUCs, 2 NUCs + NVP, 2 NUCs + EFV, LPV/r –Potentialisation pK IP par ritonavir: réduction prises, PK/PD optimisée –Kaletra cp Meltrex (Aluvia  pour le Sud, Access) –ARV à demi vie longue: TDF, NVP, EFV, IP/r –Attendu: Ritonavir cp

Améliorer la tolérance à long terme INTI de 2de génération: Abacavir Ténofovir Nouveaux INNTI: TMC125 Nouvelles IP ? TMC114 Nouvelles Classes ?

Simplification des schémas de trithérapie Stratégies d’Allègement: –Epargne de NUCs en Induction ou maintenance –Interruptions thérapeutiques programmées –Monothérapie d’IP

Essais Comparatifs de combinaisons antirétrovirales sans analogues nucléosidiques Charge virale Traitement (impact LD Dexa) J0 Fin d’étude NEKA study J0 – S48 (cv < 80 cp/ml) Eugénia Negredo et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2005;38:47–52 NRTI+lopinavir/r n=15 pts (?) 100% Névirapine+lopinavir/r n=16 pts 100%87.5% ACTG 5110 J0 – S48 (cv < 200 copies/ml) R. Murphy et col. CROI 2006 Abacavir (n=37) (+) 97%89% Névirapine+lopinavir/r (n=40) (+) 95%88% ACTG 5116 J0 – S110 (cv < 50 copies/ml) Margaret Fischl et col. CROI 2005 NRTI+Efavirenz (n=118) 100 % 74% Efavirenz+lopinavir/r (n=118) (+) 100 %66% ANRS 108 NONUKE J0 – S48 (cv < 50 copies/ml) M.A. Valantin et col. EACS 2005 Dublin Groupe INTI 84%80% Groupe sans INTI (+) 82%88%

Essai NONUKE (ANRS 108 ) D0W 48 ns Sans ZDV/d4T n = 29pts Avec ZDV/d4T n = 71pts Résultats selon la nature des INTI à J D0W 48 p = 0, ,7 cm ,3 cm 3 n = 37 n = 34 n = 13 n = 16 ITT analyse Avec INTI Moyenne différence Graisse périphérique (/cm 3 ) Résultats globaux Moyenne différence Graisse périphérique (/cm 3 ) D0W D0W 48 Analyse ITTAnalyse OT + 34 cm cm 3 n = 50 n = 41 n = 35 p = 0,002 p = 0,004 Sans INTI Avec INTI Moyenne J0 = 299 cm 3 Critère principal –Augmentation de la masse grasse dans le groupe 2 –Cet effet n'est observé que chez les patients sous ZDV ou d4T à J0 Autres résultats –Succès virologique maintenu dans les 2 groupes –Augmentation des triglycérides dans le groupe 2 Sans INTI Valentin M.A., EACS 2005, Abs. PS5/2

Charge virale < Seuil Traitement (impact LD Dexa) J0 Fin d’étude ACTG bras c/o naifs J0-S96 CV < 50 c/ml Riddler LPV/r + 2 INTI (n=253) (+) 77 % EFV + 2 INTI (n=250) LPV/r + EFV (n=250) (++) 89 % 83 % Hippocampe Naïfs J0-S48 CV < 50 c/ml Avec INTIr (n= 57) 83% Sans INTI (n=60) (= 0) 67% Cool = 1 ou 2 INTI Maintenance J0-S48 CV < 50 c/ml TDF+ 3TC + EFV (n= 72) 100 %97 % TDF + EFV (n =71) (=0) 100 %82 % Essais Comparatifs de combinaisons antirétrovirales sans analogues nucléosidiques

Simplification des schémas de trithérapie Stratégies d’Allègement: –Epargne de NUCs en Induction ou Maintenance –Interruptions thérapeutiques programmées –Monothérapie d’IP dans stratégie d’induction- maintenance

ParamètreTrivacan (N = 430) *[2] Staccato (N = 326) [3] SMART (N = 5472) [4] Bras de traitement Randomisé 1:2:3 CT, TI, 2mo/4mo Randomisé 1:2 CT, TI Randomisé1:1 CT, TI CD4+ à l’inclusion (/mm³) > 350 CV à l’inclusion (copies/Ml) < 300< 500ND Critères de reprise ARV CD4+ < 250 CD4+ < 350 CD4+ < 250 Critères d’évaluation Décés; progression clinique; coût; résistance; tolérance CD4+ < 350; progression; décès; résistance; tolérance progression clinique Sida et non-VIH, décès

SMART-Monde Suivi des événements cliniques VIH / Décès Logrank = 31.1 p < DC VS Durée d’inclusion DC Group VS Group % patients ayant présenté un évènement ou décédé

ParamètreTrivacan (N = 430) *[2] Staccato (N = 326) [3] SMART (N = 5472) [4] Nadir des CD4+ / CD4 avant STI (/mm³) 272/457?/470250/597 Durée moyenne de suivi 19 mois (arrêt prématuré) 21.5 mois15 mois (arrêt prématuré) Résultats Risque décès ou progression clinique (OMS 3- 4) réduit dans bras continu Ni progression sida, ni décès Infect mineures réduites dans bras continu. Tolérance sup dans bras CD4 Progression clinique ou décès X 2.15 dans bras CD4. Evénements non VIH également plus fréquents dans bras CD4

Simplification des schémas de trithérapie Stratégies d’Allègement: –Epargne de NUCs en Induction –Interruptions thérapeutiques programmées –Monothérapie d’IP

Monothérapie IP: pourquoi LPV/r ? Puissance anti-VIH Barrière génétique très élevée Rareté de la sélection de VIH-R Facilité de prise: –Ritonavir inclus ds gel/cp –Lopinavir/r cp meltrex (conservation, pK, tolérance)

0% 20% 40% 60% 80% 100% LPV/r + AZT/3TCLPV/r Prévalence des arrêts de traitement et réponse virologique Sous TTT HIV RNA > 400 c/mL Sous TTT, HIV RNA c/mL Sous TTT, HIV RNA < 50 c/mL Semaines Arrêts Delfraissy JF. et al., XVI IAC, Toronto, 2006, #THLB0202

0% 20% 40% 60% 80% 100% LPV/rEFV + NRTIsLPV/r Prévalence des arrêts de traitement et réponse virologique Arrêts Sous TTT, HIV RNA >500 c/mL Sous TTT, HIV RNA c/mL Sous TTT, HIV RNA <50 c/mL Semaine Cameron W., IAC 2006, Abs. THLB0201

Essai KALMO (Brésil): HIV-1 RNA < 80 copies/mL (ITT : NC=F) 86% 83% % avec HIV-1 RNA < 80 c/mL Nunes EP. et al., XVI IAC,Toronto, Canada, 2006; #TUAB % 96% ITT OT baseline s4s12s24s36s48 Mono LPV/r Trithérapie habituelle Taille de l’échantillon LPV/r monoRx Control 30

LPV/r + ZDV/3TC Significant Difference in Change in Limb Fat EFV + ZDV/3TC LPV/r p<0.001 approx. 2.3 kg LPV/r:N= EFV:N= Cameron DW et al., 14 th CROI, Los Angeles, February 2007, Oral#44LB M03-613

Génotype réalisé : –au moment de l'échec virologique (CV > 500 c/ml après un nadir < 400 c/ml) –ou à la demande du clinicien investigateur LPV/r (n = 83) LPV/r + ZDV/3TC (n = 53) Patients justifiant d'un test de résistance Résultats disponibles Patients avec mutation de résistance IP Patients avec mutation de résistance ZDV Patients avec mutation de résistance 3TC 21 (25 %) 21 2/21 0/21 3 (6 %) 3 0/3 1/3 Delfraissy J.F., IAC 2006, Abs. THLB Monothérapie par LPV/r chez des patients naïfs : essai MONARK (2) Analyse de la résistance

Hackett J.R., XV IHDRW, Sitges 2006, Abs. 75 Cameron W., IAC 2006, Abs. THLB0201 2/8 ont sélectionné des mutations de résistance aux IP –Patient AJ0 :M36I, L63P Echec :L10F, M36I/V, M46L, I54V, L63P, V82A –Patient 903J0 : L63P Echec :L33F, M36I, I54V, L63P, V71V, G73S, V82A, L90M Rebond CV > 500 c/ml après avoir été < 400 c/ml : n = 9/92 (10 %) Génotype réalisable chez 8 patients 100 LPV/r + ZDV/3TC puis monothérapie LPV/r versus Efavirenz + ZDV/3TC: essai M (2) Analyse de la résistance

Résistance : test génotypique chez tous les patients avec une CV > 500 c/ml, blips > 500 c/ml inclus OK (n = 100) Tri (n = 98) n11 (11 %)4 (4 %) Souches avec mutations primaires IP 2 [10F, 46I, 82A/V] [54V, 77I, 82A] 1 [54V, 63P, 71V, 82A] Souches sans mutations primaires IP 93 Arribas J., IAC 2006, Abs. THLB Simplification par Kaletra ® en monothérapie versus poursuite de 2 INTIs + Kaletra ® : essai OK04 (4) Analyse de la résistance

Multi thérapies : le temps de la désescalade ? La durée d’exposition aux ARV sera obligatoirement longue… …au Nord comme au Sud Toxicité à long terme des antirétroviraux…. ….au Nord comme au Sud Déception des essais d’interruption (SMART, TRIVACAN)… ….au Nord comme au Sud L’arsenal thérapeutique est croissant… …au Nord surtout…. Réduction des coûts …essentiel au Sud (surtout…)

Les Limites des stratégies de simplification Nécessité d’un diagnostic virologique précoce des échecs Diversité des patients: –Histoire infection VIH –Histoire Thérapeutique Moindre « pardonnance » de l’inobservance… Traitement de 2nde ligne disponible Difficulté de re-visiter le concept de Trithérapie