A Bousquet-Mélou Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse Congrès National Alterbiotique – CNA2015 La bonne utilisation des antibiotiques Quand les utiliser ? Comment les utiliser ? Prévenir les résistances Le bon choix quand il faut A Bousquet-Mélou Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse

Quand les utiliser ?

Evolution dans le temps d’une infection bactérienne Déclenchement de la maladie Santé Maladie Pas de symptômes Symptômes Contamination par la bactérie pathogène / Défenses immunitaires affaiblies Croissance de l’inoculum initial

Les différents moments d’intervention au cours du développement de l’infection bactérienne Maladie Pas de symptômes Symptômes Prophylaxie Traitement curatif Métaphylaxie Forte Charge bactérienne (site infectieux)‏ Non Faible

Les objectifs d’une antibiothérapie raisonnée Efficacité maximale contre les bactéries pathogènes Minimiser la sélection et l’amplification et des résistances Pour les pathogènes cibles : enjeux d’efficacité / SANTE ANIMALE Pour les bactéries non cibles: enjeux de SANTE HUMAINE Bactéries zoonotiques Bactéries commensales (les flores commensales des animaux sont des réservoirs de gènes de résistance)

Les objectifs d’un schéma posologique pour un antibiotique vétérinaire Enjeux de santé animale Obtenir une guérison clinique sans effet indésirable Bactéries pathogènes cibles Enjeux de santé publique Éviter le développement de bactéries résistantes Bactéries non cibles Asymétrie et conflit possible entre les deux objectifs

Les objectifs d’une antibiothérapie raisonnée Efficacité maximale contre les bactéries pathogènes

Les bases scientifiques d’une antibiothérapie raisonnée chez les animaux

Antibiothérapie et relations pharmacocinétique/pharmacodynamie (PK/PD) Avec la posologie recommandée Pic / CMI (Cmax /CMI) concentrations Aire24h sous la courbe / CMI (AUC24h / CMI) CMI Temps > CMI (T > CMI) Temps

From Lees, Svenden & Wiuff, Les indices PK/PD corrélés avec l’efficacité sont fonction de la famille d’antibiotique et du type d’activité antibactérienne From Lees, Svenden & Wiuff, In : Guide to Antimicrobial Use in Animals. Ed. Guadabassi, jensen & kruse, 2008

Action types Chemical groups Drug examples PK-PD indices correlating with bacteriological effects Concentration-dependent killing, usually exerting significant post-antibiotic effect Fluoroquinolones Enrofloxacin, Danofloxacin, Marbofloxacin, Difloxacin, Ibafloxacin AUC/MIC Cmax/MIC Aminoglycosides Streptomycin, Neomycin, Gentamicin, Amikacin, Tobramycin Nitroimidazoles Metronidazole Polymixins Colistin Time-dependent killing with either or not post-antibiotic effect Penicillins Benzylpenicillin, Cloxacillin, Ampicillin, Amoxicillin, Carbenicillin T>MIC Cephalosporines Ceftiofur, Cefalexin, Cefapirin Macrolides & triamilides Tilvalosin, Tylosin, Erythromycin, Tilmicosin, Tulathromycin T>MIC or (AUC/MIC) Lincosamides Clindamycin Phenicols Chloramphenicol, Florphenicol Sulfonamides Sulfadoxine, Sulfadiazine Diaminopyrimidines Trimethoprim Co-dependent killing that is killing action dependent on both duration of exposure and maintained drug concentration Tetracyclines Oxytetracycline, Chlortetracycline, Doxycycline Ketolides Azithromycin, Clarithromycin Glycopeptides Vancomycine

Schémas d’administration Action types Chemical groups Drug examples PK-PD indices correlating with bacteriological effects Concentration-dependent killing, usually exerting significant post-antibiotic effect Fluoroquinolones Enrofloxacin, Danofloxacin, Marbofloxacin, Difloxacin, Ibafloxacin AUC/MIC Cmax/MIC Aminoglycosides Streptomycin, Neomycin, Gentamicin, Amikacin, Tobramycin Nitroimidazoles Metronidazole Polymixins Colistin Time-dependent killing with either or not post-antibiotic effect Penicillins Benzylpenicillin, Cloxacillin, Ampicillin, Amoxicillin, Carbenicillin T>MIC Cephalosporines Ceftiofur, Cefalexin, Cefapirin Macrolides & triamilides Tilvalosin, Tylosin, Erythromycin, Tilmicosin, Tulathromycin T>MIC or (AUC/MIC) Lincosamides Clindamycin Phenicols Chloramphenicol, Florphenicol Sulfonamides Sulfadoxine, Sulfadiazine Diaminopyrimidines Trimethoprim Co-dependent killing that is killing action dependent on both duration of exposure and maintained drug concentration Tetracyclines Oxytetracycline, Chlortetracycline, Doxycycline Ketolides Azithromycin, Clarithromycin Glycopeptides Vancomycine Schémas d’administration Doses journalières élevées / en une fois Qui peuvent être espacées Doses journalières fractionnées / perfusion ou (Très) longue-action

Les objectifs d’une antibiothérapie raisonnée Efficacité maximale contre les bactéries pathogènes Minimiser l’émergence et la sélection des résistances bactériennes Pour les pathogènes cibles : enjeux d’efficacité / santé animale

Antibiothérapie et relations pharmacocinétique/pharmacodynamie (PK/PD) Avec la posologie recommandée Antibiogramme : S Pic / CMI (Cmax /MIC) Aire24h sous la courbe / CMI (AUC24h / MIC) Concentrations CMI Temps > CMI ( f T > MIC ) Temps

Antibiothérapie et relations pharmacocinétique/pharmacodynamie (PK/PD) Avec la posologie recommandée Antibiogramme : R AUC24h / CMI Pic / CMI CMI concentrations Temps > CMI Temps

Les objectifs d’une antibiothérapie raisonnée Efficacité maximale contre les bactéries pathogènes Minimiser l’émergence et la sélection des résistances bactériennes Pour les pathogènes cibles : enjeux d’efficacité / santé animale Les gros inoculums bactériens sont hétérogènes

Les gros inoculums sont hétérogènes Mutant résistant « âge de l’infection » Souche sauvage sensible Antibiogramme : S

Sélection / prévention de résistances chez le pathogène Fluoroquinolones : Résistances apparaissent par by mutation (10-7 -10-8) sur les gènes codant pour leurs cibles des (ADN gyrases) Notion de fenêtre de sélection Doses plus fortes

Sélection / prévention de résistances chez le pathogène Kesteman, AAC, 2009 : In vivo : lung infection Bacteria : Klebsiella pneumoniae Antibiotic : marbofloxacin Early treatment 105 CFU Later treatment 109 CFU 100 Doses plus fortes 80 70% ou 60 50% % of rats with res KP 40 Doses plus tôt 20 0% 0% 16 mg/kg 100 mg/kg marbofloxacin 64 mg/kg

Pourquoi traiter tôt ? Réduire le risque de présence de mutants résistants Eviter la présence de bactéries tolérantes («persisteurs»)

Biofilms Les gros inoculums sont hétérogènes « âge de l’infection » Mutant résistant « âge de l’infection » Risque de sélection de clones résistants Biofilms Souche sauvage sensible Risque d’échec : évolution vers la chronicité Handb Exp Pharmacol. 2012;(211):121-33. Persister cells: molecular mechanisms related to antibiotic tolerance. Lewis K. Bactérie tolérante

ANTIBIOTHERAPIES PROBABILISTES INITIEES LE PLUS TÔT POSSIBLE Les gros inoculums sont hétérogènes Mutant résistant « âge de l’infection » ANTIBIOTHERAPIES PROBABILISTES INITIEES LE PLUS TÔT POSSIBLE Risque de sélection de clones résistants Souche sauvage sensible Risque d’échec : évolution vers la chronicité Handb Exp Pharmacol. 2012;(211):121-33. Persister cells: molecular mechanisms related to antibiotic tolerance. Lewis K. Bactérie tolérante

Résumé de la stratégie thérapeutique Traiter Vite et Fort est une combinaison favorable pour : guérison clinique prévention de la sélection de résistance au site infectieux Quels impacts pour la santé publique ?

Les objectifs d’une antibiothérapie raisonnée Efficacité maximale contre les bactéries pathogènes Minimiser la sélection et l’amplification et des résistances Pour les pathogènes cibles : enjeux d’efficacité / SANTE ANIMALE Pour les bactéries non cibles: enjeux de SANTE HUMAINE Bactéries zoonotiques Bactéries commensales (les flores commensales des animaux sont des réservoirs de gènes de résistance)

Flores bacteriennes critiques pour la santé humaine : les flores commensales AB: Voie orale Tube digestif Pathogènes zoonotiques résistants (Salmonelles, Campylobacter spp)‏ Flore commensale (gènes de résistance)‏ 1014 bactéries AB: Voie parentérale Réservoir de gènes de résistance SANTE PUBLIQUE HOMME 5 beta-lactamases à spectre étendu (BLSE) Sang Biophase Pathogène d'intérêt vétérinaire « coli-postaux » SANTE ANIMALE 25

Flores bacteriennes critiques pour la santé humaine : les flores commensales Tube digestif Pathogènes zoonotiques résistants (Salmonelles, Campylobacter spp)‏ Flore commensale (gènes de résistance)‏ 1014 bactéries Réservoir de gènes de résistance SANTE PUBLIQUE HOMME 5 beta-lactamases à spectre étendu (BLSE) « coli-postaux » 26

Flores bacteriennes critiques pour la santé humaine : les flores commensales AB: Voie orale Tube digestif Pathogènes zoonotiques résistants (Salmonelles, Campylobacter spp)‏ Flore commensale (gènes de résistance)‏ 1014 bactéries AB: Voie parentérale Défavorable Sang « Taper fort » Biophase Pathogène d'intérêt vétérinaire SANTE ANIMALE Favorable 27

Quelle stratégie pour préserver les flores commensales? Durée de traitement Pression de sélection

Quelle stratégie pour préserver les flores commensales? Absence d’essais cliniques en médecine vétérinaire sur les durées de traitements Durée de traitement = CHOIX SOUVENT EMPIRIQUE « la durée précise du traitement n’est pas confortée par une preuve solide » « pas suffisamment d’essais cliniques contrôlés » d’après Organisation Mondiale de la Santé

5 jours de traitement = 7-10 jours de traitement Quelle stratégie pour préserver les flores commensales? Impact de la durée du traitement sur le succès clinique FLUOROQUINOLONE, BETA-LACTAMINE, MACROLIDE traitement exacerbations aiguës de bronchite chronique 5 jours de traitement = 7-10 jours de traitement Falagas et al. JAC 2008:62 442-450 FLUOROQUINOLONE (levofloxacine) traitement pneumonies Dunbar et al. CID 2003:37 752-760 750 mg pendant 5 jours 500 mg pendant 10 jours =

3 jours de traitement = 10 jours de traitement Quelle stratégie pour préserver les flores commensales? Impact de la durée du traitement sur le succès clinique AMOXICILLINE – AC CLAVULANIQUE traitement exacerbations aiguës de bronchite chronique Après ré-évaluation à 3 jours : groupe placebo ou amox-clav 7 jours 3 jours de traitement = 10 jours de traitement Roede et al. Clin Microb Infect 2007:13 284-290 RE-EVALUATIONS 3-5 JOURS POUR DECISION RE-EVALUATIONS LORS DE TRANSITIONS : Injectable / Voie orale Sortie d’hospitalisation

Quelle stratégie pour préserver les flores commensales? Impact de la durée du traitement sur l’émergence résistance : la flore commensale du rhynopharynx AMOXICILLINE : 90 mg/kg pendant 5 j vs 40 mg/kg pendant 10 j Isolement de S. pneumoniae résistants à la pénicilline chez des enfants moins fréquent avec 5 j de traitement Schrag et al. JAMA 2001:286 49-56 PENICILLINE : durée de traitement supérieure à 5 jours Isolement de S. pneumoniae résistants à la pénicilline chez des enfants plus fréquent Guillemot et al. JAMA 1998:279 365-370

« Taper fort » et pas longtemps Flores bacteriennes critiques pour la santé humaine : les flores commensales AB: Voie orale Tube digestif Pathogènes zoonotiques résistants (Salmonelles, Campylobacter spp)‏ Flore commensale (gènes de résistance)‏ 1014 bactéries AB: Voie parentérale Favorable ? Sang « Taper fort » Pathogène d'intérêt vétérinaire et pas longtemps SANTE ANIMALE 33

Durée d’exposition différente Il faut questionner les formulations longue-action Flores commensales Durée d’exposition différente concentrations Seuil Temps “efficace” identique Inoculum pathogène Temps

Conclusion Traiter vite et fort pour Traiter brièvement pour Éradiquer les bactéries Prévenir la sélection de résistances au site infectieux Traiter brièvement pour Limiter la pression de sélection sur les flores commensales « Hit hard and fast … then leave as soon as possible » Clinical cornerstone 2003 S3 (S21-S28) « Hit hard and stop early » Clinical Infectious Disease 2004

Des particularités (et des défis) pour l’antibiothérapie en élevage

Traitements collectifs : - la métaphylaxie

Evolution dans le temps d’une infection bactérienne Déclenchement de la maladie Santé Maladie Pas de symptômes Symptômes Contamination par la bactérie pathogène / Défenses immunitaires affaiblies Croissance de l’inoculum initial

Evolution dans le temps d’une infection bactérienne Déclenchement de la maladie Santé Maladie Pas de symptômes Symptômes PROPHYLAXIE PREVENTIF

Evolution dans le temps d’une infection bactérienne Déclenchement de la maladie Santé Maladie Pas de symptômes Symptômes ? METAPHYLAXIE

Evolution dans le temps d’une infection bactérienne Déclenchement de la maladie Santé Maladie Pas de symptômes Symptômes ? METAPHYLAXIE PRECOCE TRAITEMENT CURATIF PREVENTIF

Evolution dans le temps d’une infection bactérienne Déclenchement de la maladie Santé Maladie Pas de symptômes Symptômes ? METAPHYLAXIS PRECOCE PREVENTIF TRAITEMENT CURATIF

Evolution dans le temps d’une infection bactérienne Déclenchement de la maladie Santé Maladie Pas de symptômes Symptômes Améliorer la detection précoce des maladies PRECOCE PREVENTIF TRAITEMENT CURATIF

Traitements collectifs : - la métaphylaxie - la voie orale

CMI Problèmes liés à la distribution collective par voie orale Très grande variabilité des concentrations sanguines n = 215 Doxycycline CMI La dose qui devrait être administrée au groupe dépend de la variabilité inter-individuelle

Problèmes liés à la distribution collective par voie orale Très grande variabilité des concentrations sanguines AB dans l’aliment AB dans l’eau de boisson Enjeux déterminants de l’optimisation des systèmes de distribution des antibiotiques

des questions ?