Prof. Christine Katlama Populations vulnérables : Trop peu, trop tard ou nouvelle opportunité ? Prof. Christine Katlama Prof. Mark Wainberg Dr. Réjean Thomas Prof. Gilles Pialoux

Nouvelles molécules Cobicistat ATZ/r vs ATZ/cobicistat1 Nouveau renforcement pharmacologique en alternative au ritonavir ATZ/r vs ATZ/cobicistat1 Non infériorité démontrée au niveau virologique Incidence des plus fréquents événements indésirables (ÉI) similaire entre les bras Taux d'abandon pour cause d'ÉI peu élevés et similaires entre les bras Hyperbilirubinémie de grade 3/4, augmentation de la créatinine sérique et diminution du taux de filtration glomérulaire estimé (DFGe) significativement plus importante avec le cobicistat qu'avec le ritonavir, mais cette différence n'a pas conduit à des taux d'abandon plus élevés en raison d'ÉI liés à la bilirubine ou d'ÉI rénaux

Seuil de prise en charge thérapeutique Opportunités et défis > 350, et > 500 CD4 9,10 « 20 % des patients traités à la Clinique médicale l’Actuel ont des CD4 > 500 » (R. Thomas) Simplification des nouvelles approches thérapeutiques Toutefois les refus de traitement ne sont pas rares : Jusqu’à 57 % refusent un traitement suggéré par leur médecin11 11 % des patients ne le commencent pas malgré s’y être commis11

Résistance : risques et réalité des nouvelles approches Truvada en prophylaxie pré-exposition (iPrEx)12 Risque potentiel de transmission de résistances13 Des modèles mathématiques prédisent l’apparition de résistance : < 4 % potentielle reliée à cette approche (PrEP)14 50-63 % associée au traitement ARV14 33-48 % par transmission de virus résistants14 3,5 % de risques de résistance vers 2030 associée au PrEP chez des couples sérodiscordants 15 Résistance iPrEX16 Aucun cas dans le bras iPrEX, mais 1 de K65R et 1 de M184V dans le bras placebo, rapportés à ce jour

Résistance : VIH sous-type C Taux élevés de K65R chez les patients naïfs de VIH de sous-type C après exposition au ténofovir (TDF)17 d4T+3TC ou TDF+3TC plus un INNTI 6 % d’échecs virologiques (n=35) 69,7 % parmi ceux-ci présentent une mutation K65R Raisons potentielles : Sélection plus rapide de ces mutations in vivo, période plus longue en échec thérapeutique, ou transmission de virus résistant Rôle potentiel du d4T comme vecteur de ce phénomène via transmission de virus résistants18 35,7 % de K65R chez les patients de sous-type C (vs 2,2 % pour le type B, et 3,7 % pour les non-B/C)19

Résistance : Expérience Sud-Africaine Risques liés à l’introduction de nouvelles molécules : ténofovir (TDF), abacavir (ABC) et LPV/r sur la résistance20 Depuis l’utilisation accrue du TDF et ABC (2009), on observe une augmentation importante du K65R et du L74V Comparé à la combinaison TDF/3TC/EFV (EV=31 %), le risque de K65R est plus élevé en présence de NVP (EV=88 %) et plus bas avec le LPV/r (EV=7 %) 10 % (n=42) des patients présentaient une résistance au LPV/r 4 % (n=17) montraient une résistance croisée au DRV/r

Late Presenters : que faire ? Profil de ces patients Moins de 350 CD4 21 ou une maladie définissant le VIH sans égard au taux de CD4 Ils représentent jusqu’à 59 % des patients dans certaines cohortes22 Souvent ne se perçoivent pas à risque

Late Presenters : défis économiques Les coûts associés à leur traitement sont plus élevés même s’ils décèdent plus rapidement22 Ces patients représentent 43,1 % des nouveaux patients Le coût associé à leurs traitements varie entre 27,275 $ et 61,615 $ de plus que pour ceux qui sont traités rapidement Même après 7 et 8 ans de soins, la différence du coût de la prise en charge entre ces patients et ceux qui se présentent tôt demeure substantielle Il est plus difficile de rendre leur charge virale indétectable23 Après un traitement d’une durée moyenne de 3 ans, on observe 13,9 % d’échecs thérapeutiques Pour obtenir une réponse, il faut en moyenne 4,8 ± 2,1 (3-10) médicaments L’identification et la prise en charge de ces patients doivent constituer une priorité24 Ils constituent l’un des trois plus importants problèmes associés au VIH aux États-Unis24

Late Presenters : défis de tolérabilité De tels patients courent plus de risques quant aux effets indésirables de leur traitement25 Risque accru de neuropathie périphérique si en bas de 50 CD4 Plus de risques de nausées et vomissements sous LPV/r que sous ATZ Plus de risques d’arrêt de traitement sous LPV/r que sous ATZ 35 % vs 10 % Incidence accrue de lipodystrophie Risque accru de toxicité hématologique sous AZT Adhérence thérapeutique moindre Taux de résistance accrue 10,4 % en Europe chez des patients naïfs 9 % en Allemagne 7,6% aux INTI 2,5 % aux IP et 2,6 % aux INNTI

Late Presenters : défis thérapeutiques Des différences entre les réponses thérapeutiques existent26 Étude ARTEMIS Réponse plus favorable au niveau virologique sous DRV/r que sous LPV/r27 Étude CASTLE Réponse plus favorable au niveau virologique sous ATZ/r que sous LPV/r28 Choix d’options avec des seuils de résistance plus significatifs Il est important d'inclure un médicament possédant une haute barrière génétique dans le traitement ARV de ces patients28 Les IP boostés, plutôt que les INNTI, constituent le régime thérapeutique de choix pour cette population28 Envisager un génotypage pré-traitement pour diriger nos stratégies si l’obtention d’un test avec résultat rapide est possible30

Utilisateurs de drogues injectables Prise en charge : Expérience en hépatite C31 avec un traitement avec interféron Résultats de méta-analyse : Taux de réponse de 54,3 % chez les UDVI Patients avec une hépatite aigüe : les réponses sont de 68,5 % pour les UDVI et de 81,5 % chez les non-UDVI Nouvelles options sans interféron ALS 2200 : chute de la charge virale de 4,54 log10 chez des patients de génotype 131 GS-7977 (Gilead) et daclatasvir (BMS) 100 % de SVR à 4 semaines33 BI201335 et BI207127, étude SOUND-C234 Résultats avec des IP boostés Le TAHA avec de l’atazanavir boosté a été le régime thérapeutique le plus résilient et il a été plus efficace que le TAHA avec de l’éfavirenz chez les UDVI35 Revoir le modèle de la prise en charge de l’hépatite basé sur le modèle VIH Prise en charge globale

Approche via les sites supervisés d’injection Expérience du modèle INSITE de Vancouver Réduction des surdoses36 Réduction de 35 %, 500 m autour du site vs 9 % ailleurs en ville Réduction des risques de VIH et hépatites37 Prévention de 35 cas de VIH par année Prévention de 3 décès par année Point central de prise en charge des utilisateurs/patients Une intervention efficace au point de vue coût-bénéfice

Concentration de l’épidémie Pays de l’ex URSS38,39 Ukraine : près de 1,6 % de la population des 15-49 ans sont séropositifs (n=440 000) La toxicomanie y est un vecteur important de transmission La transmission hétérosexuelle du VIH constitue un problème criant surtout chez des clientèles normalement à faible risque39 La toxicomanie y est criminalisée38 Confiscation des seringues par la police Arrestation pour possession de seringues Torture des UDVI par la police Afrique et populations spécifiques et particulières UDVI : oui même là-bas, Situation Nigérienne40 MSM et VIH en Afrique : sous-évaluation d’une réalité cachée41,42

Nouveau modèle de prise en charge : de la clinique, à la rue Centre de santé sexuelle Approche globale : VIH, hépatites, santé sexuelle, HPV, toxicomanie Prophylaxie post-exposition Point de service sur la rue : L’Actuel sur rue Dépistage rapide et simple Importance d’une voie de suivi clinique

Nouveaux tests de dépistage à la maison : controverses ou bénéfices ? Approbation d’un test oral aux USA43 Sensibilité de 92 % 1 individu sur 12 peut obtenir un test ne détectant pas leur statut séropositif Controverse Dépistage à la maison Absence de support et de suivi dans le cas d’un test positif Encourager le dépistage Informer la population sur les traitements maintenant plus simples et plus efficaces

Conclusions Défis Dangers Éliminer le contexte de criminalisation du VIH et de la toxicomanie Stigmatisation du VIH Besoins éducatifs grandissant quant aux nouveaux traitements Rejoindre les nouvelles clientèles UDVI Late presenters Traitement comme prévention, tant pour soi que pour les autres Dangers Impacts négatifs sur les programmes de prévention en transmettant un message trop positif; le VIH/sida n’est ni guéri, ni réglé, ni disparu La prévention demeure nécessaire

Références Nouvelles molécules Gallant J et al. Cobicistat versus ritonavir as pharmacoenhancers in combination with atazanavir plus tenofovir disoproxil fumarate/emtricitabine: phase 3 randomized, double blind, active-controlled trial, week 48 results [Abstract]. AIDS 2012; July 22-27, 2012; Washington, DC: TUAB0103. Inhibiteurs de l’intégrase Sax, P. et al. Analysis of efficacy by baseline HIV RNA: week 48 results from a phase 3 study of elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir DF (Quad) compared to efavirenz/emtricitabine/tenofovir DF in treatment- naïve HIV-1-positive subjects [Abstract]. AIDS 2012; July 22-27, 2012; Washington, DC: TUPE028 DeJesus E. , et al. Analysis of efficacy by baseline viral load: phase 3 study comparing elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir DF (quad) versus ritonavir-boosted atazanavir plus emtricitabine/tenofovir DF in treatment-naïve HIV-1-positive subjects: week 48 results. AIDS 2012; July 22-27, 2012; Washington, DC: TUPE043 Inhibiteurs de l’intégrase (résistance) Margot, N.A. et al. Low rates of integrase resistance for elvitegravir and raltegravir through week 96 in the phase 3 clinical study GS-US-183-0145[Abstract]. AIDS 2012; July 22-27, 2012; Washington, DC: TUPE050 Raffi, F. et al. Once-daily dolutegravir (DTG; S/GSK1349572) is non-inferior to raltegravir (RAL) in antiretroviral‑naive adults: 48 week results from SPRING-2 (ING113086) [Abstract]. AIDS 2012; July 22-27, 2012; Washington, DC: THLBB04 Karmon, S. et al. Acquisition of transmitted HIV-1 integrase drug resistance mutations in a New York City cohort [Abstract]. AIDS 2012; July 22-27, 2012; Washington, DC: TUPE264 Blanco, J.L. et al. HIV-1 Integrase Inhibitor Resistance and Its Clinical Implications. J Infect Dis. 2011 May 1;203(9):1204-14. Review. Mesplède, T. et al. Resistance to HIV integrase inhibitors. Curr Opin HIV AIDS 2012, 7:000–000. DOI:10.1097/COH.0b013e328356db89

Références (suite) Seuil de prise en charge thérapeutique – Opportunités et défis Antiretroviral Treatment of Adult HIV Infection2010 Recommendations of the International AIDS Society–USA Panel. JAMA. 2010;304(3):321-333. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents. http://aidsinfo.nih.gov/guidelines (Accessed July 2012) Maisels et al AIDS Patient Care STDS 2001:15(4):185-91 Résistance : risques et réalité des nouvelles approches Grant, R.M. et al. Preexposure chemoprophylaxis for HIV prevention in men who have sex with men. N Engl J Med. 2010 Dec 30;363(27):2587-99. Epub 2010 Nov 23. Supervie, V. et al. HIV, transmitted drug resistance, and the paradox of preexposure prophylaxis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010 Jul 6;107(27):12381-6. Epub 2010 Jun 28. van de Vijver, D. Pre-exposure prophylaxis (PrEP) will have a limited impact on the prevalence of HIV-1 drug resistance in sub-Saharan Africa: comparison of mathematical models [Abstract]. AIDS 2012; July 22-27, 2012; Washington, DC: FRLBX04 Cambiano, V. et al. Pre-exposure prophylaxis: impact on resistance of targeting sero-discordant couples [Abstract]. AIDS 2012; July 22-27, 2012; Washington, DC: LBPE26 Liegler, T. et al . 97LB. Drug Resistance and Minor Drug Resistant Variants in iPrEx [Abstract]. http://www.iprexnews.com/pdfswhatisnew/abstracts.pdf/abstract97.pdf (Accessed July 2012) Résistance : VIH sous-type C Sunpath, H. et al. High rate of K65R for ART naïve patients with subtype C HIV infection failing a TDF-containing first-line regimen in South Africa [Journal Article]. AIDS. 2012 Jun 27. [Epub ahead of print] Recordon-Pinson, P. et al. K65R in Subtype C HIV-1 Isolates from Patients Failing on a First-Line Regimen Including d4T or AZT: Comparison of Sanger and UDP Sequencing Data. PLoS One. 2012; 7(5): e36549. Published online 2012 May 16. doi:  10.1371/journal.pone.0036549 Kosai, M.J. et al. Prevalence of low-level HIV-1 variants with reverse transcriptase mutation K65R and the effect of antiretroviral drug exposure on variant levels. Antivir 2011;16(6):925-9

Références (suite) Résistance : Expérience Sud-Africaine Van Zyl, G. Changing patterns of NRTI and PI resistance mutations between 2006 and 2011 in >1,200 ART-experienced South African patients: association with the introduction of tenofovir (TDF) and abacavir (ABC) and with the cumulative effects of LPV/r therapy [Abstract]. AIDS 2012; July 22-27, 2012; Washington, DC: TUAB0303 Late Presenters : que faire ? Antinori, A. et al. Late presentation of HIV infection: a consensus definition. HIV Med. 2011 Jan;12(1):61-4. DOI: 10.1111/j.1468-1293.2010.00857.x. D'Arminio Monforte, A. et al. HIV-Infected Late Presenter Patients. AIDS Res Treat. 2012;2012:902679. Epub 2011 Nov 29. Late Presenters : défis économiques Fleishman, J.A. et al. The economic burden of late entry into medical care for patients with HIV infection. Med Care. 2010 Dec;48(12):1071-9. Jevtović, D. et al. The Prognosis of Late Presenters in the Era of Highly Active Antiretroviral Therapy in Serbia. Open Virol J. 2009; 3: 84–88. Mascolini, M. Three Biggest HIV Problems in the United States: Late Testing, Late Care, Early dropout. http://www.centerforaids.org/pdfs/RITAsummer2011.pdf (Accessed July 2012) Late Presenters : défis de tolérabilité Rockstroh, J. et al. Management of late-presenting patients with HIV infection. Antiv Ther 2010;15(Suppl1):25-30 Late Presenters : défis thérapeutiques Ortiz, R. et al. Efficacy and safety of once-daily darunavir/ritonavir versus lopinavir/ritonavir in treatment-naive HIV-1-infected patients at week 48. AIDS. 2008 Jul 31;22(12):1389-97. Molina, J.M. et al. Once-daily atazanavir/ritonavir versus twice-daily lopinavir/ritonavir, each in combination with tenofovir and emtricitabine, for management of antiretroviral-naive HIV-1-infected patients: 48 week efficacy and safety results of the CASTLE study. Lancet. 2008 Aug 23;372(9639):646-55. von Wyl, V. et al. Emergence of HIV-1 drug resistance in previously untreated patients initiating combination antiretroviral treatment: a comparison of different regimen types. Arch Intern Med. 2007 Sep 10;167(16):1782-90. Antinori,  A. et al. Report of a European Working Group on late presentation with HIV infection: recommendations and regional variation. Antivir Ther. 2010;15 Suppl 1:31-5.

Références (suite) Utilisateurs de drogues injectables Hellard, M. et al. Hepatitis C treatment for injection drug users: a review of the available evidence. Clin Infect Dis 2009;49(4):561-73 http://hepatitiscnewdrugs.blogspot.ca/2012/07/als-2200-vertex-announces-positive.html (Accessed July 2012) Sulkowski, M. et al. POTENT VIRAL SUPPRESSION WITH ALL-ORAL COMBINATION OF DACLATASVIR (NS5A INHIBITOR) AND GS-7977 (NS5B INHIBITOR), +/-RIBAVIRIN, IN TREATMENT-NAÏVE PATIENTS WITH CHRONIC HCV GT1, 2, or 3 [Abstract]. EASL 2012; April 18-22, 2012; Barcelona, Spain: 1422 Soriano, V. et al. THE EFFICACY AND SAFETY OF THE INTERFERON-FREE COMBINATION OF BI201335 AND BI207127 IN GENOTYPE 1 HCV PATIENTS WITH CIRRHOSIS - INTERIM ANALYSIS FROM SOUND-C2 [Abstract]. EASL 2012; April 18-22, 2012; Barcelona, Spain: 1420 Lima, VD. et al. AIDS 2012; July 22-27, 2012; Washington, DC: – 26:00 Approche via les sites supervisés d’injection : expérience du modèle INSITE de Vancouver Christian, G. et al. Overdose deaths and Vancouver's supervised injection facility. Lancet 2012; doi:10.1016/S0140-6736(12)60054-3 Andresen MA, Boyd N. A cost-benefit and cost-effectiveness analysis of Vancouver's supervised injection facility. Int J Drug Policy. 2010 Jan;21(1):70-6. Epub 2009 May 6. Concentration de l’épidémie Booth, R. et al. Drug injectors, the "legal" system, and HIV in Odessa, Ukraine [Abstract]. IAS 2011; July 17-22, 2012; Rome, Italy: MOPE398 Saliuk, T. et al. The future shape of the HIV epidemic in Ukraine: HIV estimates and model projections [Abstract]. AIDS 2012; July 22-27, 2012; Washington, DC: MOPE142 Eluwa et al. A profile on HIV and intravenous drug users in Nigeria: should we be alarmed? [Abstract]. AIDS 2012; July 22-27, 2012; Washington, DC: MOPE232 Dunkle, K. et al. Consensual male-male sex, male-male sexual assault and prevalent HIV infection in South Africa: results from a population-based household survey [Abstract]. AIDS 2012; July 22-27, 2012; Washington, DC: MOPE300 Paul, J.P. et al HIV status unknown African American, Asian/PI and Latino men who have sex with men (MSM): self-perceived HIV status and sexual behavior [Abstract]. AIDS 2012; July 22-27, 2012; Washington, DC: TUPE488

Références (suite) Nouveaux tests de dépistage à la maison : controverses ou bénéfices ? http://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/BloodBloodProducts/ApprovedProducts/PremarketApprovalsPMAs/ucm310436.htm (Accessed July 2012)