Histopathologie de la NASH Histopathologie de la NASH. Critères diagnostiques et pronostiques Pierre Bedossa Hôpital Beaujon

Etude rétrospective (Mayo Clinic) Nonalcoholic steatohepatitis: Mayo Clinic experiences with a hitherto unnamed disease. Ludwig J, et al. Mayo Clin Proc. 1980 Jul;55(7):434-8. Etude rétrospective (Mayo Clinic) Lésion d’Hépatite Alcoolique Aiguë Corps de Mallory Polynucléaires neutrophiles Stéatose Pas d’alcool (< 20g/j) Entité anatomo-clinique : Stéatohépatite non alcoolique (NASH) 20 patients femme, surpoids, diabète de type 2 Fibrose, cirrhose

Un cadre nosologique plus vaste De la NASH vers les NAFLD (Stéatopathies non alcooliques) Epidémiologie : le plus gros pourvoyeur de maladies chroniques du foie en 2012 (Armstrong J et al J Hepatol 2012;56:234–240) Maladie de l’adulte et maladie pédiatrique Anatomie Pathologique : Spectre lésionnel plus complexe Physiopathologie : Un des éléments du syndrome métabolique Associé à l’insulino-résistance : cause et/ou conséquence

SYNDROME METABOLIQUE INSULINORESISTANCE Surpoids/Obésité Diabète NID HTA Dyslipidémie INSULINORESISTANCE Steatose

Métabolisme Hépatique des Acides Gras Libres I.R. I.R. I.R. Cohen JC et al. Science. 2011 June 24; 332(6037): 1519–1523

Spectre lésionnel de la steatopathie non alcoolique STEATOSE (NAFLD) FIBROSE STEATOHEPATITE (NASH) CIRRHOSE CHC

Histopathologie Les cadres lésionnels : Les scores NAFLD NASH Formes pédiatriques Les scores Les éléments pronostiques

NAFLD (Nonalcoholic fatty liver disease) NAFLD = STEATOPATHIE NON ALCOOLIQUE Lésion fréquente : 25% de la population générale Sexe; F > 60 ans Ethnie; (Hispanique > Caucasien > Afro-Américains) Polymorphisme de PNPLA3 (variant Il48M) : ↑ risque NAFLD et de fibrose Prévalence en augmentation chez les adolescents (3 à 10%) Diabétique: 50% - Obése :75% Seuil de stéatose «pathologique»: 5% Pas de signes clinique, échographie (>30% stéatose) Armstrong MK et al. J Hepatol 2012; 56 ; 234–240

Stéatose Microvacuolaire Stéatose Macrovacuolaire EP Stéatose Mediovacuolaire Stéatose Microvacuolaire (très rare, < 10%*) *Tandra S et al.J Hepatol 2011; 55: 654–659

EP VCL

Spectre lésionnel de la stéatopathie non alcoolique STEATOSE (NAFLD) STEATOHEPATITE (NASH) Now with 30 years of practice with this concept, it is clear that it is a spectrum of histo pattern covered by the term NAFLD. It encompass a wide range of lesions that have all in common the presence of steatosis. Within this group, a small subgroup show additional lesions of liver cell suffering and inflammation defining Steatohepatitis. It is now well accepted that SH is the major driving force for the development of fibrosis leading in some cases to cirrhosis with its major complication HCC. In addition to these well-accepted pathways, one might take also in consideration the possibility, although rare that fibrosis might also develop in few cases directly from steatosis and less rarer that, in the context of metabolic syndrom HCC may also arrise from non cirrhotic or even non fibrotic liver In the following minutes, I will describe these different patterns

NASH : Stéatohépatite non alcoolique Cadre lésionnel morphologique associant Stéatose et Hépatite Epidémiologie Lien entre Stéatose - Stéatohépatite : association ou causalité ? Prévalence de la NASH dans la population générale ? (3-10%) Sd métabolique, Obésité morbide ; 25 – 35 % Physiopathologie Accumulation de lipides lipotoxiques (acide gras libres non estérifiés, céramides) Libération d’adipocytokines pro-inflammatoires par le tissu adipeux périphérique Diagnostic : biopsie hépatique ↑ ALAT, ASAT, ↑ GGT, ↑ HOMA-IR, (NASH-CRN, Hepatology. 2010;52:913–924) Marqueurs non invasifs à l’étude Fragments Cytokératine 18, NASH test Hemoglobine α (Tu C et al. J Hepatol 2012:56:241-7) Pronostic Facteur de risque de fibrose / cirrhose : 10-30 % cirrhose en 10 ans (Argo C et al., Clin Liver Diseases 2009)

NASH : histopathologie 1999 : Un cadre lésionnel aux contours variables Matteoni, Gastro 1999, Brunt Am J Gastro 1999 2005: Une définition histologique ambiguë…. “ The histological diagnosis of NASH rests on a constellation of features rather than any individual feature” Kleiner, et al. Hepatology 2005 « Prevalence of NASH in obese patients undergoing bariatric surgery was 37% (24–98%)» Machado et al. J Hepatol 2006 2011: Des critères histologiques enfin clairs Endpoints and Clinical Trial Design for Nonalcoholic Steatohepatitis. AJ. Sanyal, et al. HEPATOLOGY 2011;54:344-353 Steatose >5% Ballonisation / clarification hépatocytaire Inflammation lobulaire

Ballonisation G1

Ballonisation G2 Corps apoptotiques Corps hyalins de Mallory

Inflammation lobulaire G1

NASHs (Schwimmer et al. Hepatology 2005, Carter-Kent et al J Hepatol 2009, Brunt et al Hepatology 2009) Type 1 : Atteinte prédominant dans la Zone 3 steatose, ballonisation et fibrose perisinusoidale Type 2 : Inflammation portale et fibrose, stéatose azonale, ballonisation et fibrose perisinusoidale inconstantes Forme mixte Type 1 NASH Type 2 NASH

Histopathologie Les cadres lésionnels Les scores histologiques Le pronostic

Les scores S.A.F. Stéatose Activité Fibrose % NAS (NASH-CRN) Kleiner et al. 0-3 0-8 0-4 0: < 5 % Stéatose: 0-3 0: normal 1: 5-33 % + Ballonisation: 0-2 1: central (1a,b), portal (1c) 2: 34-66 % + Inflammation : 0-3 2: central + portal 3: 67-100 % 3: septa fibreux 4: cirrhose

CV PT

Stage 1c : Periportal fibrosis Stage 1 (a and b) Centrilobular fibrosis Stage 1c : Periportal fibrosis Stage 2 : pericentral and periportal Stage 3 : Septal fibrosis

R.O.S. Cytokines

N.A.S. (NAFLD Activity Score) Stéatose (0-3)+ Ballonisation (0-2)+ Inflammation (0-3) Association de lésions liées à des mécanismes différents : Ballonisation et Inflammation : souffrance celllulaire et tissulaire Stéatose : mécanisme délétère ou protecteur Pas de lien étroit entre NAS et NASH

Cohorte prospective, 693 patients Obèse – Chirurgie Bariatrique – Biopsie % ALT (UI)

S1A0F1 S2A2F3

Histopathologie Les cadres lésionnels Les scores histologiques Les facteurs histopronostiques

Stéatose pure : valeur pronostique ? Pas d’association entre stéatose pure et surmortalité Matteoni, Gastro 1999 Dam-Larsen S et al, Gut 2004 Ekstedt M et al. Hepatology 2006 La stéatose est réversible Essais cliniques (metformine, glitazones) Amaigrissement, exercice physique Stéatose est un facteur de risque de: Insulino-Résistance Diabète Type 2 Syndrome métabolique Association stéatose sévère et NASH ….

La NASH est un facteur de mauvais pronostic NASH associée à une surmortalité Matteoni Gastroenterology 1999 Adams et al. Gastroenterolgy 2005 Younossi et al. Hepatol 2011 Complications hépatiques : Fibrose - Cirrhose - Cancer Adams et al. Gastroenterology 2005 (2.8% vs 0.2%) Complications cardio-vasculaires Dunn et al. Am J Gastroenterol, 2008 (15.5% vs 7.5%)

La Fibrose est un facteur de mauvais pronostic Pathologic Criteria for Nonalcoholic Steatohepatitis: Interprotocol Agreement and Ability to Predict Liver-Related Mortality. Younossi ZM et al. HEPATOLOGY 2011;53:1874-1882

L’inflammation est un prédicteur independant de l’évolution vers une fibrose avancée (Argo VK et al. J Hepatol 2009)

Conclusions La stéatopathie non-alcoolique (stéatopathie métabolique) est une cause très fréquentes de maladies du foie La NASH est la forme active de la maladie avec un risque de complications hépatiques et cardiovasculaires La biopsie hépatique est nécessaire pour le Dc de NASH Score SAF (stéatose, activité, fibrose) résume l’intégralité des lésions histologiques