Evolution des connaissances sur le Reflux Gastro-oesophagien (RGO) Rouen DES 30 mars 2012 Evolution des connaissances sur le Reflux Gastro-oesophagien (RGO) JP Galmiche

Comment définir le RGO en pratique ? Symptômes (pyrosis, régurgitations,…) Lésions Oesophagite Complications Sténoses, ulcères Endobrachyoesophage (Barrett’s esophagus, cancer)

Vers une meilleure définition du RGO Dent et al Gut 2005; 54: 710-7

“ GERD is a condition which develops when the reflux of stomach content causes troublesome symptoms and / or complications” Esophageal Syndromes Extra-esophageal Syndromes Symptomatic Syndromes Syndromes with Esophageal Injury Established Association Proposed Association Typical reflux syndrome Reflux chest pain syndrome Reflux esophagitis Reflux stricture Barrett's esophagus Adenocarcinoma Reflux cough Reflux laryngitis Reflux asthma Reflux dental erosions Sinusitis Pulmonary fibrosis Pharyngitis Recurrent otitis media Vakil et al Am J Gastroenterol (2006)

La prévalence du RGO dans le monde Dent et al Gut 2005; 54: 710-7

Changing rates of esophageal diseases and H Changing rates of esophageal diseases and H. pylori incidence in developed countries during the 20th Century There is some evidence that Helicobacter pylori infection protects from GERD, as demonstrated by a lower risk of developing erosions in GERD patients with H. pylori infection,1 and a negative association between H. pylori and the complications of GERD.2 The prevalence of H. pylori has been shown in 20 observational studies to be lower among people with GERD than among people without GERD (38.2% vs 49.5%; OR 0.60).3 In addition, the incidence of GERD and related complications, such as Barrett’s esophagus and adenocarcinoma, has been increasing rapidly since the 1930s, which may be a consequence of decreasing H. pylori prevalence.4 A growing body of evidence suggests that H. pylori is protective against these diseases, for example:2–4 GERD is uncommon in countries in which most adults are colonized by H. pylori (especially cag+ strains) GERD incidence is increasing in Western countries as the prevalence of H. pylori is decreasing The prevalence of H. pylori is lower in people with GERD than in controls. In contrast, there has been a marked decrease in the incidence of most noncardiac gastric adenocarcinoma, which is due at least in part to the decreased prevalence of H. pylori.4 References 1 Labenz J et al. Am J Gastroenterol 2004; 99: 1652–6 2 Delaney B and McColl K Aliment Pharmacol Ther 2005; 22 (Suppl 1):32–40 3 Ragunath A et al. BMJ 2003; 326: 737 4 Blaser MJ. J Infect Dis 1999; 179: 1523–30 Blaser MJ. J Infect Dis 1999; 179: 1523–30

Influence de l’âge : moins de symptômes et plus de complications Severe heartburn Sténoses Severe esophagitis Johnson and Fennerty Gastroenterology (2004) Ben Rejeb et al Dig Dis Sci 1992

Risk of reflux symptoms increases across the whole BMI range Jacobson et al N Eng l J Med (2006)

Association between overweight or obesity and erosive esophagitis Hampel et al Ann Intern Med (2005)

Association of overweight and obesity with esophageal adenocarcinoma Overweight Obese Hampel et al Ann Intern Med (2005)

La part de la génétique dans le RGO Les registres de jumeaux Mohammed et al Gut 2003; 52: 1085-9

Facteurs associés au RGO conséquence Cause RGO Genetic Demographic Behavioural Comorbidities Dent et al Gut 2005; 54: 710-7

Histoire naturelle

Trois phénotypes distincts avec des complications spécifiques ?

La cohorte ProGERD Une seule maladie lentement progressive NERD A et B Labenz et al. Am J Gastroenterol 2006; 101: 1477–88

En résumé Maladie fréquente, d’incidence croissante Le plus souvent limitée à des symptômes sans lésions endoscopiques mais dont l’impact sur la qualité de vie est majeur Probablement multifactorielle associant facteurs environnementaux (notamment obésité) et génétiques Maladie chronique, lentement progressive avec de très nombreux phénotypes

Physiopathologie du RGO Diminution de l’efficacité des contractions de l’œsophage ou de ses défenses naturelles Altération de la barrière anti-reflux HCl Reflux de bile Vidange gastrique lente

Préhistoire (i.e. avant 1970) « Hiatal hernia is the key factor that predisposes to the disease (secondary reflux)…. » « Surgical repair of hiatal hernia is a logical manoeuver... »

Physiologie versus anatomie Le sphincter inférieur de l’œsophage ou la hernie hiatale ? Cohen and Harris N Eng J Med 1971

Les relaxations transitoires du SIO La découverte majeure des 30 dernières années! Les relaxations transitoires du SIO TLESR Dent et al J Clin Invest (1981)

Relaxations transitoires du SIO 15 20 25 30 35 40 45 50 24 s 10 s Basal LES pressure = 28 mmHg 4-s IRP= 6.3 mmHg 150 Pressure isocontour 50 -15 mmHg 14 100 Location from the nostril (cm) 22

Les relaxations transitoires du SIO (TLESRs) représentent le principal mécanisme responsable du reflux Swallow- LES pressure Absent basal TLESRs induced LES drift LOS pressure relaxation pH Pharynx LOS Stomach 100 80 % Reflux 60 episodes 40 20 Penagini et al., 1996

De 1990 à nos jours…. Hernie hiatale : Le retour! Données épidémiologiques : Significativement associée au RGO « Facilite » les relaxations transitoires du SIO et perturbe le rôle de sphincter externe du pilier droit du diaphragme Facteur de gravité (troubles de la clairance et oesophagite plus fréquente) r

Un agresseur, l’acide, est responsable des symptômes et des lésions muqueuses Gastro-Esophageal Reflux PPI Acid, pepsin, bile Caustic-Chemical mucosal injury Basal cell proliferation Papillary cell hyperplasia Mucosal breaks esophagitis

Un agresseur, l’acide, est responsable des symptômes et des lésions muqueuses Gastro-Esophageal Reflux PPI Acid, pepsin, bile 20 à 30 % des malades répondent mal au traitement IPP Les symptômes sont plus résistants que les lésions d’oesophagite Caustic-Chemical mucosal injury Basal cell proliferation Papillary cell hyperplasia Mucosal breaks esophagitis

La pHmétrie évalue l’exposition acide (EA) et la relation symptôme/reflux (IS) cough cough

Résultats de la pH métrie de 24h chez des patients ayant EA + IS + Résultats de la pH métrie de 24h chez des patients ayant un pyrosis sans lésions endoscopiques EA – IS + EA – IS -

Normal Esophageal Acid exposure time Functional Heartburn Galmiche et al Gastroenterology (2006)

Facteurs psychologiques et viscéroperception Les traits psychologiques anormaux sont plus fréquents chez les patients sans oesophagite1 Le stress, les troubles du sommeil peuvent modifier la viscéroperception 3 Anomalies d’intégration des signaux oesophagiens nociceptifs au niveau cérébral 1 1 Drossman, Aliment Pharmacol Ther 1997; II (suppl. 2): 57 2 Avidan et al, Aliment Pharmacol Ther 2001; 15: 1907 3 Bradley et al, Am J Gastroenterol 1993; 88: 11

L’hypersensibilité viscérale dans le RGO Intestin irritable dyspepsie Efficacité IPP Knowles and Aziz, Gut 2008

Des outils nouveaux pourquoi faire? Faire le diagnostic de RGO dans les formes atypiques sans oesophagite Etablir la responsabilité du RGO dans la pathogénie des symptômes (corrélation symptôme/reflux)

La prolongation de la durée de l’enregistrement améliore la performance diagnostique Prakash et al 2005

Impédance-métrie : principe Bolus gazeux Impédance élevée Bolus liquide  Impédance basse Impédance = Conductivité 1

La pH-impédancemétrie est plus sensible que la pH-métrie sw sw Impedance 1 sw sw 3 k Impedance 2 3 k Impedance 3 3 k Impedance 4 3 k 7 pH esophagus 4 1 10s 10s 10s Acid reflux Weakly acidic reflux Weakly alkaline reflux Toux

Quand et comment faire une pH-impédancemétrie ? Echec des IPP double dose 2 mois Echec de l’optimisation du traitement RGO jamais démontré Endoscopie pH métrie sans traitement ± impedance ou capsule Bravo RGO préalablement démontré pH-impedancemétrie sous IPP Analyse concordance symptomatique (SI/SAP) Oesophagite Pyrosis Fonctionnel Œsophage acido-sensible NERD Positive Negative

Les objectifs du traitement du RGO en 2012 Soulager les symptômes Cicatriser les lésions, prévenir et, le cas échéant, traiter les complications Prévenir les rechutes

La satisfaction des patients est meilleure avec les IPP ! US survey of 11,604 individuals using prescription medication to treat chronic heartburn (PPIs:4109; H2Ras:3782¨;Prokinetics: 3782) Bytzer P. Clin Gastroenterol Hepatol (2009) adapted from Crawley et al J Clin outcomes manage (2000)

Symptomatic Response to PPI is poorer in NERD Patients Pooled symptomatic response rate at 4 weeks (%) 9 6 37 56* *p<0.0001 compared to patients with endoscopic negative reflux disease Tack and Fass. Aliment Pharmacol Ther 2004;19(Suppl. 1):28-34

Existe-t-il des facteurs associées à la non réponse aux IPP ? 100 malades avec symptômes typiques Réponse < 2j/sem symptômes légers sous IPP double dose pH impédancemétrie sans traitement Absence d’oesophagite (p=0.05) BMI < 25kg/m2 (p=0.002) Dyspepsie (p=0.001) Syndrome intestin irritable (P=0.012) Pas de profil pH/ impédancemétrique associé à la non réponse aux IPP Zerbib et al Gut (2011)

Limites des IPP Les IPP n’éliminent pas le RGO …ils modifient seulement l’acidité du reflux Il y a matière à amélioration RGO sans oesophagite Symptômes nocturnes Manifestations extra-esophagiennes….

The efficacy of PPIs for laryngeal symptoms attributed to GERD: a meta-analysis Gatta et al Aliment Pharmacol Ther 2007; 25:385-92

Treatment with PPI does not Improve Asthma Control Parallel-group, double-blind controlled trial of esomeprazole 40 mg bid vs placebo (for 24 weeks) in patients with inadequately controlled asthma 412 patients with minimal or no GERD symptoms 40% of participants with abnormal esophageal acid exposure at pH-metry (silent GERD) NO effect of PPI on primary (rate of episodes of poor asthma control) and secondary outcome measures Abnormal pH result did not identify responders to PPI N Engl J Med 2009;369:1487-99

La Fundoplication par voie Laparoscopique est devenue un standard

Schéma général étude LOTUS Etude ouverte en groupes parallèles, multicentrique, randomisée, conduite dans 11 pays en Europe Traitement Médical Esoméprazole 20 mg qd a Esoméprazole 40 mg qd R Chirurgie b Temps chirurgie -3 mois Baseline 3 ans 5 ans During the 3-mo run-in period all patients received treatment with esomeprazole 40 mg qd to verify symptomatic response and facilitate healing of LA grade C or D esophagitis to grade B or less. At randomization, all patients had to be eligible for LARS with esophagitis of no more than LA grade B and GERD symptoms no more than mild. In the medical treatment arm, patients commenced treatment with esomeprazole 20 mg qd but could be dose-adjusted to 40 mg qd if symptoms were not controlled at 8 weeks, and then to 20 mg bid for a further 8 weeks. LARS was performed according to a standardized procedure, as outlined by Attwood et al. (Standardization of Surgical Technique in Antireflux Surgery: The LOTUS Trial Experience.World J Surgery 2008;32:995-998). Clinic visits take place on a 6-mo basis during 10 years’ follow-up, surgery patients also having attended a 1-mo postoperative visit. This presentation focuses on the 3-y interim results. a Dose susceptible d’étre augmentée en cas de contrôle incomplet des symptômes par paliers de 20 à 40 mg une fois puis à 20 mg deux fois par jour b Réalisée suivant un protocole standardisé par un opérateur entrainé, et comprenant une fundoplicature complète (Nissen) avec réparation diaphragmatique 45 = randomization 45

Années après randomisation Courbes actuarielles de maintien en rémission- Analyse en Intention traitement n=554 Proportion en rémission 80 90 100 92% 85% 70 60 50 40 Esoméprazole 30 Chirurgie 20 p=0.047 (log-rank test) 10 1 2 3 4 5 Années après randomisation Galmiche et al JAMA 2011

Prévalence et séverité des Régurgitations Proportion de patients % 20 40 60 80 100 -3m 6m 1yr 2yr 3yr 4yr 5yr Chirurgie Esoméprazole Léger Modéré Sévère SH-NEG-0003-C5004

LOTUS versus SOPRAN Des progrès évidents à 10 ans d’intervalle! Esomeprazole (LOTUS) Omeprazole (SOPRAN) LARS (LOTUS) Anti-reflux surgery (SOPRAN) Medical comparison Surgical comparison

Comment faire mieux ? Mieux comprendre la physiopathologie du RGO et le mécanisme des échecs thérapeutiques « think out of the box » Développer de nouvelles approches thérapeutiques Médicaments Endoscopie thérapeutique

Esophageal mucosal inflammation Gastro-Esophageal Reflux Acid, pepsin, bile Caustic-Chemical mucosal injury Le modèle caustique implique que les lésions démarrent en surface et progressent ensuite vers la sous-muqueuse Basal cell proliferation Papillary cell hyperplasia Mucosal breaks esophagitis

Reflux might cause esophagitis through a cytokine-mediated mechanism rather than caustic acid injury Distal esophagus 3 days after esophagoduodenostomy Souza et al Gastroenterology, 2009

Time course and distribution of IL-8 expression in the distal esophagus Souza et al Gastroenterology, 2009

Effects of colonic fermentation on TLESRs in GERD patients Test meal with fructo-oligosaccharides TLESRs (mean) * p < 0.01 Placebo 6 5 4 FOS 3 2 1 1h 2h 3h 4h 5h Piche et al Gastroenterology (2003)

Host phenotype and microbioma types in the distal esophagus Type 1 Streptococcus genus Type 2 Gram- anaerobes/microaerophiles Normal Esophagus Esophagitis Barrett Esophagus Esophagus inflammation and intestinal metaplasia (BE) are associated with global alteration of the microbioma Yang, Gastroenterology 2009

Comment inhiber les relaxations transitoires du SIO? 5-HT3 antagonist GABAB agonist mGLUR5 antagonist (mGLUR8 agonist) GABAB agonist - Fundic mechanoreceptors Vagal afferent - CNS - CCK1 antagonist - NO + + - - Vagal efferent Inhibitory Motor Neuron Interneuron - - Atropine L-NMMA Cannabinoid agonist Morphine

GABAB Agonists: Arbaclofen Placarbil A prodrug of the R-isomer of baclofen Decreases total number of reflux events (Gerson 2010) No significant effect on symptoms as monotherapy (Vakil 2011) Development stopped

GABAB Agonists: Lesogaberan Reduced TLESR and reflux occurrence (Boeckxstaens 2010) Significant reduction of symptoms (Add-on) (Boeckxstaens 2011) Development stopped

mGluR5 antagonists: ADX10059 Reduction of acid/weakly acidic reflux events in healthy subjects and GERD patients (Keywood 2009, Zerbib 2010) Significant reduction of symptoms (monotherapy) (Zerbib 2011) Development stopped Symptoms Reflux

Traitements endoscopiques : ne jetez pas le bébé avec l’eau du bain! A Radiofrequency B Endoscopic suturing C Injection at the LOS 1RCT (+) Withdrawn safety implantation 3 RCT (+) PHRC ? D Prosthesis insertion 2 RCT (+) EndoCinch withdrawn Esophyx ? 10 1 RCT (-) Withdrawn