CARCINOME HEPATO-CELLULAIRE Cas clinique décembre 2012

Plan : Cas clinique CHC : Épidémiologie Dépistage Diagnostic Traitements

Antécédents : Mr L… né en 1960 présentant comme antécédents : Éthylisme chronique non sevré Chirurgie hémorroïdaire en 1999 Appendicectomie

Histoire de la maladie : Hémorragie digestive haute sur rupture de VO en janvier 2001 révélant une cirrhose mixte virale C (génotype 1B) et OH (sevré à partir de janv 2001) Nombreux épisodes d’hémorragie digestive sur rupture de VO entre janvier et septembre 2001 entraînant la mise en place d’un TIPS non couvert (associé à une anticoagulation efficace) en sept en vue d’une transplantation hépatique. Pas de transplantation hépatique réalisée finalement en raison de l’absence d’ IHC grave (child A) et l’HTP étant contrôlée par le TIPS.

Histoire de la maladie : Surveillance tous les 3 mois de la bonne perméabilité du TIPS par écho-doppler. Introduction d’une bithérapie par Viraféron Peg et Rébétol en août 2002 suivie pendant 12 mois, mais avec des posologies rapidement abaissées en raison d’une mauvaise tolérance hématologique, permettant d’obtenir une charge virale négative à 6 mois mais réapparition d’une virémie à l’arrêt du traitement, transaminases normales. Surveillance régulière tous les 6 mois de 2003 à janvier 2012 sans décompensation.

Histoire de la maladie : Janvier 2012 : échographie : apparition d’un nodule suspect de 27 mm du foie droit Février 2012 : TDM AP : nodule suspect hypervascularisé avec wash out de 3 cm au niveau du segment VI pas de thrombose porte TIPS perméable Nodule de 15 mm sous capsulaire du segment VII en faveur d’un nodule dysplasique. Alpha foetoprotéine normale Patient child A

Histoire de la maladie : Juin 2012 : réalisation d’un traitement par radiofréquence percutanée sous AG écho guidée (pas de résection chirurgicale en raison de l’altération du parenchyme hépatique adjacent) Septembre 2012 au TDM de contrôle à 3 mois : récidive de la lésion hépatique à cheval sur les segments VI et VII, suspecte de CHC, et mesurant toujours 27 mm. Persistance d’un nodule dysplasique de 15 mm TIPS perméable

Pec prochainement : 2ème séance de radiofréquence ou finalement peut être résection chirurgicale Et évaluation au CHU de Lille d’une transplantation hépatique

CHC : épidémiologie : Incidence en France = 7 000 nx cas / an Forte prédominance masculine ( sex ratio de 7) 95% après 50 ans 85% sur foie cirrhotique Étiologies : 65% alcool 25% hépatites virales chroniques ( 70% VHC) 10% NASH

CHC : Dépistage : Objectif : dépister le CHC lorsqu’il est encore au stade curable, accessible aux traitements curatifs Chez qui : absence de CI au traitement curatif de CHC Risque de CHC élevé Cirrhose compensée (quelque soit l’étiologie) Incidence 2 à 6% par an de CHC chez cirrhotique Cirrhose décompensée en attente de transplantation hépatique (modification de la priorité) Patients guéris après résection ou ablation percutanée d’un premier CHC Fattovich G and all, Gastroenterology 2004

CHC : dépistage : Hépatite chronique B sans cirrhose : dans 30 à 40%, CHC survient en l’absence de cirrhose Critères de sélection : Fibrose mutilante F3 > 40 ans avec augmentation ALAT ou ADN >2000 UI/mL CHC chez apparentés du 1er degré Africains > 20 ans, asiatiques >40 ans H, > 50 ans F ( incidence annuelle de CHC : 0,2% dans ces populations) NASH sans cirrhose : dans 30 à 50% des cas, CHC en l’absence de cirrhose en attente de critères précis de sélection

CHC : dépistage : Modalités : Échographie hépatique tous les 6 mois Sensibilité : 60-80% Spécificité : 90% Opérateur dépendant Dans 10% : techniquement impossible (obésité): IRM en cas de tumeurs très agressives (VIH) : raccourcir la périodicité à 3 mois. Alpha-foetoprotéine : Sensibilité faible : 60% pour un taux de 20ng/mL Spécificité faible Pas d’intérêt de son dosage pour le dépistage

CHC : dépistage : Toute lésion focale hépatique découverte à l’échographie de dépistage : ne correspond pas obligatoirement à un CHC (cholangiocarcinome intra-hépatique, métastase, nodule de régénération, nodule dysplasique…) doit engendrer la mise en œuvre de l’algorithme diagnostique.

CHC : diagnostic : AASLD 2010 – EASL-EORTC 2012

CHC : diagnostic : Sensibilité - Spécificité : Écho : 60% - 97% TDM : 68% - 93% IRM : 81% - 85% Autres signes radiologiques pouvant conforter le diagnostic : Présence d’une capsule Aspect en mosaïque intra-tumoral Îlots graisseux intra-tumoraux Thrombose portale

CHC : diagnostic : CHC de petite taille : < 2 cm : Vascularisation insuffisante pour permettre caractérisation typique aux 3 temps à l’imagerie dans 20% : surveillance trimestrielle Échographie de contraste : utile lors d’hyper- vascularisation artérielle très précoce – mais pas dans l’algorithme en raison de faux positifs chez les patients ayant un cholangiocarcinome

CHC : diagnostic : pbh : Indication : Nodule > 1 cm atypique en imagerie Se=90% (diminue avec la taille) – Sp=100% Caturelli and al. Gut 2004 Principal diagnostic différentiel : nodule dysplasique de haut grade de malignité Intérêt de l’étude immuno-histochimique avec recherche de 3 marqueurs : Glypican-3, HSP70, Glutamine synthétase : pour diagnostiquer CHC < 2 cm / nodules dysplasiques de haut grade de malignité avec Se=72% et Sp=100% quand 2/3 marqueurs positifs Di Tommaso and al. Journal of Hepatology 2009

CHC : diagnostic : pbh : Importance de la biopsie du foie non tumoral associée permet : Une analyse comparative avec le parenchyme sous- jacent Identifier des lésions prénéoplasiques (rôle pronostique) Rôle pronostique de la PBH : Degré de différenciation Invasion vasculaire (études discordantes sur la performance diagnostique de la PBH pour évaluer ces 2 critères) Marqueurs moléculaires (performance de la biopsie non évaluée)

CHC : diagnostic : pbh : Risque d’essaimage tumoral et de dissémination systémique : 2% des cas (diminué par l’utilisation aiguille co-axiale) CI : Ascite Troubles de l’hémostase

CHC : thérapeutique : Pas de classification pronostique consensuelle PEC thérapeutique élaborée en RCP en fonction de 3 critères : État général du patient : OMS, comorbidités, bilan pré-op en cas de chirurgie Etat du foie non tumoral : score de Child-Pugh, Meld, signes d’HTP, taux de fibrose Extension tumorale : IRM abdominal+TDM thoracique ou TDM TAP (localisation- taille-nombre des lésions, vascularisation portale et sus hépatique, localisations ganglionnaires ou viscérales)

CHC : traitement curatif : transplantation Critères de Milan : nodule unique < 5cm 2-3 nodules < 3cm Sans thrombose portale ou sus hépatique taux de survie globale à 5 ans : 63-80% Taux de survie globale à 10 ans : 40-50% Élargissement des critères : critères UCSF : 1 CHC < 65 mm ou plusieurs CHC avec le plus volumineux < 45 mm avec somme < 80 mm pas d’augmentation du taux de récidive Yao and al. Journal of transplant 2007 Critères 5/5 : 5 nodules au plus dont le plus gros fait au plus 5 cm.

CHC : traitement curatif : transplantation CI : âge physiologique : > 70 ans Pénurie de greffon, allongement du délai avant transplantation (environ 6 mois) : risque de progression tumorale : mise en place d’un traitement « d’ attente » : chimioembolisation ou « 1er traitement » : résection ou destruction percutanée. Dès que TH envisagée : adresser le patient à un centre de référence

CHC : traitement curatif : résection : Indication : 1 seul nodule de < 5 cm Child A - Score MELD < 11 Absence de signe d’HTP (remise en question avec la technique du vert d’indocyanine, présence d’une ascite restant une CI absolue) Volume du foie restant > 40% du volume hépatique total Résection oncologique avec marge > 2 cm possible Résultats : 50% moins bons / TH Taux de survie globale à 5 ans : 50% Taux de survie globale à 10 ans : 20-22%

CHC : traitement curatif : résection Modalités : Résection carcinologique : avec marges au mieux de 2 cm ( référence) versus Résection anatomique : résection de l’ensemble du parenchyme dépendant du pédicule vasculaire vascularisant le nodule (reséquer en même temps d’éventuelles métastases microscopiques) Pas d’intérêt pronostique significatif Préalable : Mesure de la clairance du vert d’indocyanine : capté par les hépatocytes en fonction de la perfusion hépatique, témoin de la fonction hépatique, adaptation du volume de résection à cette fonction Embolisation portale afin de mesurer les capacités de régénération hépatique

CHC : traitement curatif : résection : Stratégie : Séquence : chimioembolisation puis 15-30 jours plus tard embolisation portale ipsilatérale avant hépatectomie majeure augmentation de la survie / embolisation seule après résection Yoo and al. Annals of Surgery Oncology 2011

CHC : traitement curatif : transplantation versus résection : TH : meilleur traitement du CHC car traite le CHC et sa cause : la cirrhose sous jacente Mais contexte de pénurie de greffon Proposer en 1ère intention la résection si critères remplis En cas de récidive : Transplantation hépatique Et même en cas de risque élevé de récidive (évalué sur l’analyse immuno-histochimique de la pièce opératoire, tissu tumoral= agressivité tumorale et non tumoral=F4) : Transplantation hépatique

CHC : traitement curatif : destruction percutanée : Par radiofréquence++ > par alcoolisation Augmente la réponse complète, diminue la récidive locale, bénéfice en terme de survie incertain Indication : Nodule < 3 cm Accessible à la ponction sous écho ou TDM À d du hile, gros vx, voies biliaires Chez patients chez qui résection non possible Taux de survie globale identique – récidive RF > résection

CHC : traitement palliatif local : chimioembolisation : Principe : Injection lors d’une artériographie par voie fémorale de particules chargées en chimiothérapie (doxorubicine ou cisplatine) au niveau de l’artère nourricière de la tumeur (sélective) ayant un pouvoir embolisant avec relargage progressif du produit de chimiothérapie

CHC : traitement palliatif local : chimioembolisation : Indication : CHC non résécable Peu nombreux, taille limitée, ne touchant pas les 2 lobes Non métastatique Sans thrombose porte Sans I rénale Chez child A ou B7 OMS 0

CHC : traitement palliatif local : chimioembolisation : Complications : Syndrome post-embolisation transitoire et fréquent : Douleurs / vomissements / fièvre Défaillance hépatique ( IHC, ascite, HD, EH) Effets II à la chimio ( pancytopénie..) Insuffisance rénale

CHC : traitement palliatif local : chimioembolisation Stratégie de retraitement : Non consensuelle Basée sur la tolérance et l’efficacité Évaluation à 4 semaines par TDM (critères RECIST modifiés) 2ème séance à 6-8 semaine si bonne tolérance Résultats : Survie médiane : 48 mois, comparable au traitement curatif chirurgical - Journal of hepatology 2012

CHC : traitement palliatif local: radioembolisation : Principe : 1ère artériographie pour cartographie artérielle afin : Identifier les artères naissant de l’ artère hépatique et vascularisant d’autres structures que le foie afin de les emboliser Rechercher et quantifier un shunt hépato- pulmonaire : injection intra-artérielle de macroaggrégats d’albumine marqués au 99mTc simulant l’injection thérapeutique : réalisation d’une scintigraphie hépatique et pulmonaire afin de vérifier que la captation pulmonaire n’est pas trop importante > calcul de l’activité à injecter

CHC : traitement palliatif local: radioembolisation : 2ème artériographie : 1 à 3 sem plus tard avec injection thérapeutique de microsphères marquées à l’yttrium 90, restant bloquées au sein de microvaisseaux tumoraux et délivrant une irradition locale très intense.

CHC : traitement palliatif local: radioembolisation : Indications : Non codifiées À proposer aux patients ne pouvant bénéficier d’une CE, notamment en cas de thrombose porte Complications : Pneumopathies radiques exceptionnelles Effets II moins fréquents / CE

CHC : traitement palliatif : anti-angiogéniques : Sorafenib : Nexavar : inhibiteur de kinase : Inhibiteur multicible (bloque l’activité tyrosine kinase de VEGFR et PDGFR, et de la voie des MAP kinases – Raf) Amélioration de la survie globale par rapport au placebo : 10,7 mois versus 7,9 mois significatif Effets II : Diarrhées (39%), asthénie(22%), syndrome main-pied(21%) Essai SHARP NEJM 2008 Seul traitement de référence dans le CHC non éligible pour un ttt spécifique ou en récidive après ttt spécifique avec fonction hépatique conservée Child A en état général conservé (OMS 0-2)

CHC : traitement palliatif : anti-angiogéniques : Sunitinib : Essai randomisé de phase III – ASCO 2011 : sorafenib/sunitinib : Incidence plus élevée d’effets II avec sunitinib de façon significatif Sans avoir atteint l’objectif de non infériorité Arrêt de l’essai Autres anti-angiogéniques en cours d’évaluation

Perspectives : Anti-angiogéniques en traitement adjuvant après traitement curatif : Etude de phase III STORM Sorafenib versus placebo Pendant 4 ans après résection chirurgicale ou ttt local. Association CE et Sorafenib : études phase III en cours ( lutter contre la réapparition d’une vascularisation artérielle tumorale car stimulation de la sécrétion de VEGF après embolisation) Thérapies ciblées en 2ème ligne après Nexavar : Essais en cours ciblant les autres voies de signalisation activées par la tumeur pour échapper à l’inhibition de la voie VEGF ( everolimus : inhibiteur mTOR)