Conduite thérapeutique au cours de la toxoplasmose Z. BOUDIAF – M. AIDAOUI- M. LAOUAR SERVICE DES MALADIES INFECTIEUSES CHU ANNABA

INTRODUCTION La toxoplasmose : - Fréquente et Cosmopolite - Agent causal: protozoaire, toxoplasma gondii • Intracellulaire à tropisme réticulohistiocytaire • Risque de réactivation endogène viscérale et neurologique - Bénigne sauf si • Femme enceinte • Immunodéprimé

INTRODUCTION Prévalence : augmente avec l’âge et varie en fonction de l’environnement et des habitudes alimentaires - En Algérie : 50 % des femmes enceintes sont séronégatives[1] Annaba [2] : 47,8 % de gestantes immunisées et 1,1 % ont une toxoplasmose évolutive [1]Toxoplasmose, institut Pasteur d’Algérie http://www.pasteur.dz/sante-publique.php?page=95 [2] L. MESSERER S. BOUZBID E. GOURBDJI – R MANSOURI F. BACHI Séroprévalence de la toxoplasmose chez les femmes enceintes dans la wilaya d’Annaba, Algérie REVUE d’épidémiologie et de santé publique volume 62 issue 2 April 2014, Pages 160–165

INTRODUCTION Prise en charge thérapeutique Deux grandes familles : inhibiteurs de synthèse de l’acide folique macrolide Effets secondaires Prévention précautions hygiéno-diététiques à respecter pour la femme enceinte séronégative Prophylaxie chez l’Immuno-déprimé

Cycle du parasite [3] Toxoplasmose, Association Française des Enseignants de Parasitologie et Mycologie(ANOFEL) 2014 http://campus.cerimes.fr/parasitologie/enseignement/toxoplasmose/site/html/1.html

PHYSIOPATHOLOGIE Primo infection : migration de la forme infestante du tube digestif vers l'ensemble de l'organisme : – voie hématogène et lymphatique • Le parasite n'est jamais éliminé : persiste sous forme de bradyzoïte intrakystique (réactivation si ID) • La transmission materno-fœtale est déterminée par le Passage transplacentaire du parasite au décours d'une parasitémie maternelle

CLINIQUE Primo-infection du sujet immunocompétent • Réactivation endogène chez le sujet immunodéprimé • Primo-infection maternelle exposant à la toxoplasmose congénitale

Toxoplasmose du sujet immunocompétent CLINIQUE Toxoplasmose du sujet immunocompétent - Asymptomatique : dans 80% des cas - Toxoplasmose ganglionnaire (15 à 20%) Adénopathies cervicales ou occipitales, volumineuses, indolores Asthénie intense et prolongée, fièvre modérée, +/- myalgies. Syndrome mononucléosique Persistance plusieurs mois, régression spontanée sans traitement - Toxoplasmose oculaire Exceptionnelle Contemporaines ou plusieurs années après la contamination

Toxoplasmose du sujet immunodéprimé CLINIQUE Toxoplasmose du sujet immunodéprimé - Facteurs de risque Infection par le VIH (CD4<100 mm3) Greffe de moelle allogénique réactivation Cancers, syndromes lympho-prolifératifs Transplantation d’organes solides primo-infection myocarde +++

Toxoplasmose du sujet immunodéprimé CLINIQUE Toxoplasmose du sujet immunodéprimé - Toxoplasmose cérébrale L'abcès Cérébral : forme la plus fréquente, responsable d'un syndrome neurologique d'installation rapidement progressive, orientant vers la localisation de l'abcès : hémiparésie ou hémiplégie Aphasie amputation du champ visuel syndrome cérébelleux. TDM, IRM: prise de contraste en périphérie des abcès, image en cocarde - Toxoplasmose oculaire 2ème atteinte en fréquence Rétinochoroïdite uni ou multifocales ou diffuses, parfois bilatérales BAV, « mouches volantes » - Toxoplasmose pulmonaire Peu fréquente mais très grave Pneumopathie hypoxémiante Radio: pneumopathie interstitielle Evolution fatale en quelques jours

Toxoplasmose congénitale CLINIQUE Toxoplasmose congénitale - Risque de transmission  avec le terme de la grossesse 80 % à la fin du 3° trimestre - Gravité de l’infection  avec le terme de la grossesse - 1° trimestre transmission < 6% des cas forme sévère ou perte fœtale - 3° trimestre transmission dans 80% des cas infection infra-clinique le plus souvent

Toxoplasmose congénitale CLINIQUE Toxoplasmose congénitale - Manifestations cliniques variables +++ Neurologiques +++ Oculaires +++ Hépatosplénomégalie Toxoplasmose congénitale latente (80%) +++ Examen clinique normal Diagnostic biologique Traitement précoce +++ (évite évolution secondaire) - Potentiel évolutif imprévisible Retard d’apparition des symptômes: Retard psycho-moteur, convulsions, hydrocéphalie d’apparition prograssive, lésions oculaires tardives Nécessité d’un suivi (oculaire +++) pendant au moins 2 ans.

TRAITEMENT L’idéal antiparasitaire efficace devrait : Etre actif sur les tachyzoites et les kystes avoir une bonne concentration intracellulaire pénétrer dans la vacuole parasitophore hébergeant le parasite Bien diffuser dans les tissus : cerveau, œil et chez le fœtus Etre bien toléré et dénué de tout effet tératogène ou embryotoxique Actuellement, aucun médicament ne réuni tous ces critères

TRAITEMENT Molécules disponibles - Inhibiteurs de la synthèse de l’acide folique : Inhibiteurs de la DHFR (dihydrofolate réductase): pyriméthamine (MALOCIDE®) et triméthoprime Inhibiteurs de la DHPS (dihydroptéroate synthétase) : sulfamides Sulfadiazine (ADIAZINE®) Sulfamethoxazole Franchissent la barrière placentaire et hémoméningée Parasiticides +++ Necessité d’ajouter de l’acide folinique (LEDERFOLINE®) - Macrolides Bonne concentration placentaire: réduit le risque de transmission Spiramycine (Rovamycine®) - Actifs uniquement sur les tachyzoîtes - L'hydroxynaphtoquinone

1- Inhibiteurs de la DHFR : Pyriméthamine La pyriméthamine (Malocide®) : la plus puissante – Diffusion tissulaire, placentaire et méningée – bonne concentration cellulaire – synergie d'action avec les sulfamides et certains macrolides : Sulfadiazine Clindamycine Azithromycine ou clarithromycine – Nécessité d’une dose de charge ++ • Sa demi-vie longue – permet son association aux sulfamides retard – confort de prescription intéressant pour les prophylaxies.

1- Inhibiteurs de la DHFR : Pyriméthamine Effets secondaires : – Hématologiques : Thrombopénie Granulopénie Anémie mégaloblastique Réversibles et relèvent d'une surveillance régulière. – hypersensibilité cutanée L'administration d'acide folinique est systématique

1- Inhibiteurs de la DHFR Triméthoprime • Souvent associé au sulfaméthoxazole • EI : troubles digestifs réactions allergiques • CI : femme enceinte et allaitante • Traitement de référence des prophylaxies primaires

Inhibiteurs de la DHPS • Inhibition de la synthèse d'acide folique par compétition de la DHFS. • Demi-vie variable selon la molécule. • Leur diffusion est totale, tissulaire, placentaire et méningée. • Action moindre mais synergie avec les macrolides

2. Inhibiteurs de la DHPS Sulfadiazine • (Adiazine®) 50-100 mg/kg/24h Action rapide : la plus rapidement active et la plus utilisée plusieurs prises quotidiennes Effets secondaires Nausées Thrombopénie, leuconeutropénie Cytolyse hépatique Exanthème (8-12ème jour), urticaire Cristallurie (lithiase, insuffusance rénale)

2. Inhibiteurs de la DHPS : Cotrimoxazole • Sulfamides semi-retard Association du sulfaméthoxazole avec le triméthoprime (Bactrim®) Espacement des prises

2. Inhibiteurs de la DHPS : Les sulfamides retard • Confort de prescription hebdomadaire ou bimensuelle • Intéressant pour les prophylaxies. • Mais posent un problème en cas d’allergie • La sulfadoxine est synergique avec la pyriméthamine : Fansidar®

3. Les macrolides • ROXITHROMYCINE, AZITHROMYCINE, CLARITHROMYCINE, • SPIRAMYCINE (Rovamycine®) 50 mg/kg/j : Mode d'action imprécis : action sur les ribosomes, inhibitrice non lytique, retrouvée avec d'autres macrolides • ROXITHROMYCINE, AZITHROMYCINE, CLARITHROMYCINE, CMI très basses Demi-vie longue, Diffusion méningée, concentrations sériques, tissulaires et macrophagiques plus élevées que la spiramycine CLINDAMYCINE (lincosamides) 2,4 g/j IV Bonne Diffusion Bonne concentration intracellulaire Effet inhibiteur puissant pouvant annuler la Parasitémie Synergie d'action avec la pyriméthamine

3. Les macrolides Macrolides et lincosamides • Nécessité de doses élevées • Actifs en 72 heures • Ne pas donner en 1ère intention

4. L'hydroxynaphtoquinone • ATOVAQUONE (Wellvone®) 750 mg x 2-4/j • Activité in vitro sur tachyzoïtes et kystes +++ • Bonne diffusion cérébrale, absorption digestive moyenne Molécule intéressante, efficace et bien tolérée, dans le traitement curatif et les prophylaxies • Aucune synergie • EI : éruption cutanée, nausées, diarrhée, céphalées

Traitement de la toxoplasmose acquise INDICATIONS Traitement de la toxoplasmose acquise • Formes asymptomatiques : – pas de traitement • Forme ganglionnaire : – Spiramycine (9M/j) x 21 jours – ne semble pas écourter ni modifier l'évolution • Forme avec asthénie importante : - Spiramycine associée à l’acide ascorbique pendant 1mois.

INDICATIONS Toxoplasmose aiguë chez la femme enceinte • Femme enceinte positive : pas de suivi • Femme enceinte négative : – Sérologie mensuelle jusqu’à accouchement – Règles hygiéno-diététiques • Si séroconversion périconceptionnelle : échographie + spiramycine

INDICATIONS Toxoplasmose aiguë chez la femme enceinte • Séroconversion 6 à 36 SA : écho + spiramycine + diagnostic anténatal Le traitement vise à réduire le risque global de transmission verticale le risque de toxoplasmose congénitale (TC) grave • Séroconversion après 36 SA : écho + PYR-Sulfa Maintenue jusqu'à l'accouchement en l'absence de signes d'atteinte fœtale

INDICATIONS Infection fœtale documentée PYR 100mg/j/2j puis 50 mg/j + sulfadiazine 100 mg/kg/j en 2 prises + acide folinique 15-20 mg/j • Durée : – jusqu’à accouchement – cures de 3 semaines par trimestre, en alternance avec la spiramycine

INDICATIONS Toxoplasmose congénitale • À la naissance : Traitement – Bilan clinique et neurologique (FO, Echo TF…) – Biologie : sérologie + placenta – Si pas d’arguments : pas de traitement Traitement PYR 2mg/kg/j/2j puis 1mg/kg/j x 2-6 mois puis les lundi, mercredi, vendredi + sulfadiazine 100 mg/kg/j en 2 prises acide folinique 10 mg 3x/semaine prednisone 1mg/kg/j en 2 prises jusqu’à résolution des symptômes

INDICATIONS Choriorétinite toxoplasmique PYR : 200mg/j/2j puis 50-75 mg/j + sulfadiazine : 1-1,5 g/j Durée : 1 à 2 semaines après résolution (3 mois) + acide folinique 25 mg 3x/semaine + prednisone 1mg/kg/j en 2 prises jusqu’à résolution des symptômes Alternatives : – Triméthoprime-sulfaméthoxazole – PYR-azithromycine

Séroconversion toxoplasmique algorithme de prise en charge de la grossesse et du nouveau-né

Toxoplasmose cérébrale/VIH INDICATIONS Toxoplasmose cérébrale/VIH TRT de référence [4] PYR 100mg/j1 puis 1mg/kg/j, soit 50 a 75 mg/j + sulfadiazine 4 g/j (2 cpx4/j) + Ac folique 25-50 mg/j Durée : 6 semaines Alternatif Cotrimoxazole : 480mg x 8 (4cpx2 /jour) Ou PYR 100mg/j1 puis 50 mg/j + clindamycine 2,4 g/j + Ac folique 25-50 mg/semaine Durée : 6 semaines[4] Ou [5] PYR 100mg/j/2-3j puis 50 mg/j + Atovaquone 750 mg x2-4/j+ Ac folique 25-50 mg/j [4] Guide national de prise en charge thérapeutique de l’infection VIH/sida et des infections opportunistes de l’adulte et de l’enfant [5] ttp://www.infectiologie.org.tn/pdf/cmi/journee_pasteur/toxoplasmose.pdf

INDICATIONS La prophylaxie primaire comme secondaire est réalisée par l’association triméthoprime-sulfaméthoxazole, à la posologie de 1 cp à 160 mg/800 mg par jour. Arrêt de la prophylaxie si CD4 > 200

Prévention

RECOMMANDATIONS DE PREVENTION DE LA TOXOPLASMOSE CHEZ LA FEMME ENCEINTE Rapport de l’AFSSA, décembre 2005

RECOMMANDATIONS DE PREVENTION DE LA TOXOPLASMOSE CHEZ LES PATIENTS INFECTES PAR LE VIH, LES GREFFES DE MOELLE ALLOGENIQUE ET LES TRANSPLANTES CARDIAQUES Rapport de l’AFSSA, décembre 2005

CONCLUSION - Toxoplasmose : principalement de 2 types d’atteintes cliniques Toxoplasmose congénitale Réactivation d’une infection ancienne chez les patients immunodéprimés (localisation le plus souvent cérébrale) Protocoles thérapeutiques : différents selon les tableaux cliniques, même si les médicaments disponibles sont peu nombreux. Traitements curatifs efficaces mais toxicité fréquente Prévention +++ le risque de contamination peut être réduit en respectant certaines mesures hygiéno-diététiques chez la femme enceinte non immunisée prophylaxie de la toxoplasmose cérébrale chez l’immunodéprimé - Absence de vaccination