Médicaments, grossesse et allaitement Pharmacologie clinique S. LIABEUF

Sommaire Introduction Particularité pharmacocinétique au cours de la grossesse Médicaments tératogènes Médicaments à risque tératogène important Quelques classes thérapeutiques Médicaments et allaitement Conclusion

Introduction Prescription médicamenteuse chez la femme enceinte = évaluation du bénéfice thérapeutique attendu pour la mère au regard des risques connus (ou potentiels) pour le futur enfant en fonction de son âge gestationnel au moment du traitement.

Introduction - Éthique Femmes potentiellement enceintes systématiquement écartés des essais cliniques. Éthiquement inadmissible d’exposer le fœtus aux risques liés à l’absorption dont les conséquences sont incertaines, si l’état de la mère ne l’impose pas.

Introduction Définition : tératogène :Du grec teras, teratos, monstre et genos, origine. Se dit de toute substance pouvant provoquer un développement anormal de l'embryon et conduisant par là même à des malformations.

Introduction Difficulté d’obtenir des données de tératogenèse chez l’homme. Pas d’essais thérapeutiques chez la femme enceinte. Expérimentation animale sur 3 espèces différentes dont une n’est pas un rongeur. Intérêt de la déclaration aux centres de pharmacovigilance = constitution de références. Informations limitées dans les RCP.

Introduction Toxicité différente selon la période : Après l’implantation : loi du tout ou rien, soit mort fœtale soit aucune incidence. Stade embryonnaire : période de l’organogenèse —› risque tératologique majeur = malformations. Après le troisième mois : risque d’intoxication fœtale.

Introduction Risque tératologique maximum malformations majeures Période d’embryogénèse (1er trimestre) Période fœtale (3è – 9è mois) Affections néo-natales Malformations mineures anomalies fonctionnelles Risque tératologique maximum malformations majeures Mort Début grossesse

Introduction Les organes les plus précocement sensibles aux effets tératogènes sont : le système nerveux central, le cœur, puis les membres, les yeux, les oreilles et les organes génitaux externes.

Introduction Principal danger : médicaments absorbés par automédication. Patientes enceintes ne doivent pas prendre de médicaments sans avis médical préalable.

Introduction Placenta = zone d’échanges materno- fœtaux. Pas une barrière protectrice. Passage se fait par diffusion passive. Seules les molécules de haut PM ne la traversent pas (Ex : éparine/insuline).

Particularité pharmacocinétique au cours de la grossesse Modification de l’absorption : Diminution de la sécrétion de l’acide gastrique (40%), augmentation du PH gastrique, Diminution de la motilité intestinale. —› Modification des processus d’absorption.

Particularité pharmacocinétique au cours de la grossesse Au cours de la distribution, du volume de distribution, présence liquide amniotique, placenta et du fœtus. —› Conséquences thérapeutiques imprévisibles.

Particularité pharmacocinétique au cours de la grossesse Au cours de la biotransformation, l’activité enzymatique du cytochrome P450 est affecté par la grossesse, certains isoenzymes ont leur activité augmentée quand d’autres sont diminuées. —› Conséquences thérapeutiques imprévisibles.

Particularité pharmacocinétique au cours de la grossesse Au cours de l’élimination, du flot sanguin rénal et filtration glomérulaire. —› Accélération de l’élimination des substances à élimination rénale.

Médicaments tératogènes Cas graves de médicaments tératogènes : THALIDOMIDE® DISTILBENE®

Cas du THALIDOMIDE® Effets nocifs pour le fœtus illustrés par la dramatiques affaire du thalidomide® (immunomodulateur utilisé comme hypnotique et antiémétique pour combattre les nausées matinales). Utilisé de 1957 à 1962 = 12 000 cas de malformations recensés : absence d’oreille interne, paralysie des nerfs craniens, phocomélies, amélie……

Cas du THALIDOMIDE® Thalidomide® = un inhibiteur de l'angiogénèse - interférant avec le développement des vaisseaux sanguins, surtout en cas de prise au cours des 25 à 50 premiers jours de la grossesse. Essais menés chez l’animal en 1954 pas de mise en évidence de toxicité particulière. Contre indication absolue pendant la grossesse.

Cas du DISTILBENE® Diéthylstilbestrol DISTILBENE® prescrit dans les années 70 pour prévenir les fausses couches = 80000 filles exposées pendant la grossesse. —› Anomalies génitales féminines / hypofertilité / cancer du vagin et du col de l’utérus. 1977 prescription pendant la grossesse interdite.

Médicaments à risque tératogène important = Grossesse : contre indication absolue.

Médicaments à risque tératogène important Antiacnéiques retinoïdes : Isotretinoine et génériques. Hautement tératogène : SNC, coeur, oreilles Interruption de grossesse. —› Prescription : Action prolongée imposant contraception très stricte 1 mois avant le début de traitement + tests mensuels de grossesse négatifs poursuivie 1 mois après l’arrêt.

Médicaments à risque tératogène important Dérivé de la vitamine A : Etrétinate (Soriatane®) Traitement de dermatoses graves, psoriasis. Hautement tératogène : SNC, squelette Interruption de grossesse. —› Prescription : Action prolongée imposant contraception très stricte 1 mois avant le début de traitement + tests mensuels de grossesse négatifs poursuivie 2 ans après l’arrêt.

Médicaments à risque tératogène important 3. Anticancéreux Tous les médicaments cytotoxique ou antimitotiques présentent un risque tératogène majeur s’ils ne provoquent pas la mort du fœtus. Si exposition à un traitement chimiothérapeutique anticancéreux avant la conception risque de malformations graves et fréquentes (25%).

Quelques classes thérapeutiques Antidiabétiques Anti inflammatoires Traitement de la douleur Antihypertenseur Lithium AVK Antiépileptiques Antirétroviraux

Antidiabétiques L’hyperglycémie est tératogène. Les antidiabétiques oraux (ex : Metformine Glucophage®) sont contre-indiqués pendant la grossesse. L’insuline est le traitement de choix + contrôle strict de la glycémie.

Anti inflammatoires non stéroïdiens AINS contre indiqués au cours de la grossesse : risque fermeture prématurée du canal artériel / toxicité rénale / risque hémorragique. Attention à l’automédication par AINS (migraine, lombalgies….). Aspirine même règles que les AINS sauf prescription faible dose (100 mg par j) tt hypertension gravidique.

Traitement de la douleur Molécule antalgique à utiliser pendant la grossesse avec précaution : Paracétamol. Attention confusion Paracétamol Aspirine en automédication.

Traitement antihypertenseur IEC : contre indiqués anurie fœtale. ARA 2 : contre indiqués. Antagonistes calciques : contre indiqués. Bêtabloquants : en seconde intention risque d’hypotension, hypoglycémie à la naissance. —› Relais par un autre antihypertenseur.

Lithium Thymorégulateur. Malformation cardiaque dans environ 4 à 8 % des cas. La lithémie doit être < 1meq/l. Diagnostic anténatal par équipe spécialisée en echo cardiaque fœtale à partir 20ème semaine.

AVK Héparine ne traverse pas le placenta et n’a aucun effet tératogène / pas excrété dans le lait maternel. AVK traversent la barrière placentaire et sont excrétés dans le lait maternel tératogènes avec un risque précoce (< 9 sem) : 5% de malformations.

Antiépileptiques Les crises convulsives font courir un grave danger à la mère et à l’enfant : indispensable de traiter les femmes enceintes. Tous les antiépileptiques traversent la barrière foeto placentaire + risque malformation congénitale : fentes labiales, malformations cardio vasculaires.

Antirétroviraux Traitement par AZT Retrovir® de la mère HIV + césarienne. —› Diminution du taux de transmission materno-fœtale du virus HIV.

Médicaments et allaitement Rechercher des informations sur les risques Décision au cas par cas Évaluer le passage dans le lait.

Conclusion L’utilisation des médicaments durant la grossesse et l’allaitement doit être surveillée. Peu d’informations sur les RCP. Évaluation en fonction des patientes.