Aplasie médullaire idiopathique TRAITEMENT PAR SAL Stage en hématologie clinique PETIT Caroline

Diagnostic Aplasie médullaire : une insuffisance médullaire quantitative, secondaire à la disparition du tissu hématopoïétique, sans prolifération cellulaire anormale Csq : pancytopénie à la NFS associée aux signes cliniques d’insuffisance médullaire étiologie: ▪ acquise →toxique avec son amlor →infection virale parvovirus B19 →HPN =hémoglobinurie paroxystique nocturne → idiopathique=immunologique ▪ou congénitale (Fanconi) ▲éliminition des diagnostiques différentiels pouvant causer une pancytopénie: →d’origine centrale -> myélogramme avec envahissement médullaire :LA, SMD -> hypoplasie médullaire : myélofibrose →les cytopénie isolée d’origine périphérique ( test de coombs …) Diagnostique d’élimination et la BOM en apporte la certitude

BOM = examen anapath ( structure du tissu hématopoïétique) →pvt iliaque d’une carotte d’os via un trocart

Examens complémentaires Hémogramme/ Frottis sanguin /réticulocytes Myélogramme et biopsie ostéomédullaire Caryotype médullaire (diagnostic différentiel avec SMD) Phénotypage par cytométrie en flux Recherche d’un clone HPN Recherche d’agglutinines irrégulières Étude des sous populations lymphocytaires et dosage des immunoglobulines Sérologies virales Parvovirus B19 et EBV Pour le suivi transfusionnel Groupe sanguin Sérologies virales Hépatites A, B et C, VIH, et CMV (Sécurité transfusionnelle) Ferritinémie Suivi du traitement par ciclosporine Transaminases (ASAT, ALAT) Gamma-GT, phosphatases alcalines, bilirubine Ionogramme sanguin, urée, créatininémie et calcul de la clairance de la créatinine Exploration d’une anomalie lipidique STP: taux résiduel de ciclosporine dans le sang ( valeur cible 200-400) Si aplasie sévère du sujet jeune (<55ans) : Groupe HLA familial en vue de greffe en urgence

Evaluation du degré de gravité Signes cliniques d’insuffisance médullaire: → lignée rouge: signes d’anémie : pâleur cutanée, asthénie, essoufflement → GB: signes infectieux → plaquettes: saignements (pétéchies, gingivorragies, épistaxis) Signes biologiques (calcul de l’index de Camitta): →sévère si richesse médullaire < 25 % avec: ▪une thrombopénie < 20 x 109/L ▪une neutropénie < 0,5 x 109/L ▪une réticulocytopénie < 20 x 109/L → très sévère : + neutropénie < 0,2 x 109/L.

TRAITEMENTS Symptomatique: →correction de l’anémie (< 7g/dL) et thrombopénie (<10000/mm3) par transfusion de CG et plaquettes →infections bactériennes= urgence thérapeutique (ATB large spectre) Curatif: →pour patients jeûnes( <55 ans): greffe allogénique de cellules souches →sinon traitement médicamenteux: Immunosupresseur (ciclosporine) / SAL / facteurs de croissance

CAS CLINIQUE

Présentation du patient Homme de 72 ans 1M75 , 79 kg (IMC= 25,8) Gendarme retraité Atcd - HTA traitée→ amlor 10 ▲ ( réévaluation ttt avec ajout coversyl 5mg à la fin d’hospitalisation) -dyslipidémie→ atorvastatine 5 - adénome prostatique→ xatral 10 - tabac sevré depuis 2004 - surcharge en fer suite à sa dépendance transfusionnelle→ ferriprox 500mg ( 2cp 3X/J) - prophylactie anti-infectieuse par bactrim et zelitrex depuis la mise sous ciclosporine - lobectomie gauche en 2009 ( cancer T2NoMo avec découverte fortuite)

CIRCONSTANCES DE DECOUVERTE Avril 2009 : NFS → trombopénie isolée de découverte fortuite (incriminer son ttt anti-HTA? Retiré mais aucune répercussion) →examens complémentaires à visée étiologique + Scanner abdomino-pelvien (lymphome chez pâ?) →mise en évidence d’une masse pulmonaire gauche en juin 2009 (adénocarcinome T2 N0 M0 -> lobectomie sup gauche)

SURVEILLANCE Suivi biologique trimestrielle Juin 2010: atteinte d’une nouvelle lignée : trombopénie( 58 000) + neutropénie (1400) Bilan tjs normal: myélogramme + caryotype + clone HPN + bilan auto-immun + BOM

Evolution vers une pancytopénie Aout 2011: pancytopénie modérée ( GB 2700 dont PNN 1500, plaquettes à 40 000, HB à 10,8) →Myelogramme et BOM pauvre -> hypoplasie médullaire (surtout mégacaryocytaire) décembre 2011: instauration de Danatrol =androgénothérapie permettant d’↑ lignée plaquettaire (Évaluation du traitement en avril 2012: absence d’efficacité) + Hb chute (7,8) –> instauration d’EPO (neorecormon 30 000 / semaine)

Mise en place d’immunosuppresseur Juillet 2012: ( GB 2100/ plaquettes 39000/ HB 7,4) → début ciclosporine 3mg /kg soit 100mg matin et 150 mg le soir ▲surveillance car rétention hydrosodée(patient déjà hypertendu)/ hyperK/ ID/ néphro et hépatotoxicité/hyperplasie gingivale →STP: ciclosporinémie (1/semaine du taux résiduel puis 2/ mois) car médicament à marge thérapeutique étroite +traitement prophylactique (Bactrim:prévention pneumocystose et valaciclovir) →Patient sous dépendance tranfusionnelle ( CG et plaquettes ) tous les 15 jours ▲les produits sanguins labiles doivent être irradiés

CICLOSPORINE (Néoral =microémulsion → - variation inter et intraindividuelle car absorption indpt des acides biliaires) Agent immunosuppresseur → liaison à la cyclophilline des lymphocytes T CD4+ → inhibe calcineurine→inhibe déphosporilation du NF-AT→inhibe transription du gène de l’Il-2

Les effets indésirables métabolisation par le CYP 3A4 du foie→ im avec inducteurs et inhibiteurs enzymatiques Or patient ss atorvastatine → surveiller toxicité de la statine→ rhabdomyolyse (CPK…) Et ciclosporine entraîne des dyslipidémies ( ↑ LDL ) Néphrotoxicité (mais seulement 5 % élimination rénale dont 0,1% ss forme inchangée→pas d’adaptation de poso chez IR): vasoconstriction (TGF-B)→fibrose→sclérose glomérulaire et atrophie tubulaire →surveillance bio : créatininémie et calcul de Cl Autres ei : - Hypertension artérielle (rétention hydrosodée)→ réévaluation du ttt anti-HTA→intro du coversyl - Hyperkaliémie - Hyperglycémie ( surveiller glycémie ▲ajout corticoïdes pdt 2 semaines) - Augmentation des infections → patient ss bactrim et valaciclovir Augmentation du développement de cancer - Hypertrophie gingivale et hirsutisme

SURVEILLANCE Suivi thérapeutique pharmacologique STP: mesure du taux résiduel (compris entre 100 et 300ng/ml)→ med à marge théra étroite →permet l’adaptation posologique + surveillance de l’efficacité

Septembre 2012 augmentation poso ( 200 mg matin et 225mg le soir)ciclosporine car taux résiduel bas Reconstitution hématologique moyenne Et introduction du ferriprox 500mg (2cp, 3 fois/jour)

FERRIPROX = défériprone PIH et réservé à certains spécialistes(cancérologue/hématologue) Chélateur du fer -->Prévient complications d’une surcharge en fer Complications surcharge en fer: cardiaque (dépôts de fer dans les cellules myocardiques-> hypertrophie ventriculaire , trb du rythme…) / hépatique (fibrose) / endocrinien (hypothyroïdie, diabète insulino-dpd, insuffisance surrénalienne…) Modalités de prise: T1/2 court -> au moins 3 prises/J et attention variabilité intra- individuelle Effets indésirables: neutropénie et agranulocytose Suivi de la surchage en fer par la ferritine

Novembre 2012 introduction du Révolade ( 50 mg /J) =eltrombopag, TPO=cytokine de la mégacaryopoïèse (agoniste sur TPO-R) prise orale PH et PRS (hématologue et médecine interne) but: normaliser le taux plaquettaire (mais reconstitution hématologique moyenne évaluée en avril 2013 ( GB 2500 / plaquettes 25 000 / HB: 8,2)) ▲interaction avec les inhibiteurs de l’HMGcoa réductase ( patient ss atorvastatine)-> utilisation dose minimale 10 mg et surveillance des ei de la statine ( rhabdomyolyse CPK…) Octobre 2013 introduction d’un SAL (ATGAM) (devant l’insuffisance de réponse à ciclosporine+ révolade et tjs dépendance transfusionnelle)

Synthèse des thérapeutiques déc-11 avr-12 juil-12 nov-12 oct-13 danatrol (androgène) EPO (néorécormon) ciclosporine +danatrol ciclosporine + révolade ciclosporine + 5J ATGAM

ATGAM = sérum anti-lymphocytaire SAL ATU nominative /Réserve hospitalière = IgG monomérique du plasma de cheval immunisé par des lymphocytes humains du thymus Co-administration avec la ciclosporine (minimise la réaction des Ac humains contre la gammaglobuline de cheval -> t1/2=3J) Conditionnement du patient →Perfusion par voie centrale sur 5 jours avec surveillance hospitalière (risque de choc anaphylatique) ( 25/10/2013 au 29/10/21013) → perfusion de corticoides ( cortancyl à 1mg/kg/J) pdt 2 semaines pour prévenir l’apparition de maladie sérique ( +surveillance clinique cutanée) ▲ei corticoides nécessitant une surveillance : hypertension/ hypoK /ulcère/insufficance surrénalienne à l’ arrêt du ttt/ diabète cortio-induit…

ATU nominative Concerne un seul malade désigné( responsabilité prescripteur) Formulaire CERFA ( demande prescripteur-> pharmacien de la PUI-> ANSM) Fabricant Commande tt avec accord ATU Formulaire Cerfa (fax) ANSM Prescripteur  PUI Accord ATU (fax)

Les effets indésirables du SAL Nécessite de surveiller étroitement le patient car nombreux effets indésirables possibles Mais ici bonne tolérance du patient sauf frissons ressentis qq heures après la 1ère perfusion maladie sérique Insufissance rénale: mettre en place une hydratation suffisante Leucopénie,thrombocitopénie, fièvre, arthralgie, céphalée…

Surveillance biologique bio/ date 25/10/2013 28/10/2013 04/11/2103 Hb ( g/dL) 8,4 7,5 7,1 ►transfusion de CG GB (/mm3) 2500 /mm3 (PNN 1300/ lympho 700) 2200/ 1700/ 100 7000/ 4800 / 500 Augmentation du aux corticoides ? plaquettes (/mm3) 31 000 30 000 31000 ferritine 1300    clairance créatinine (ml/min) 75ml/min ( creat 95umol/L) 49 ml/min (creat133) ►Hyperhydratation G5 72 ml/min ( créat 95) ciclosporinémie (ng/l) 205 ng/ml 200 ng/ml ionogramme ( Na+/K+) mmol/L 140 et 4,3  141 et 4,6 140mmol/L / 3,8 mmol/L ASAT / ALAT (UI/L) 13 et 61 32 et 63 <3 / 12UI/L Surveillance biologique

Suivi du patient Evaluation de l’efficacité du traitement: SAL+ ciclosporine à 3 mois ( répercutions sur la pancytopénie +/- refaire BOM) →Si amélioration de la pancytopénie insatisfaisante possibilité de refaire une cure de SAL à l’hôpital +▲lors hospitalisation du patient → TA élevée → contact avec cardiologue pr adapter ttt anti-HTA→ introduction du coversyl 5mg →évaluer l’efficacité du ttt et conseiller le suivi TA à domicile jusqu’au prochain rdv avec cardiologue

FIN