DU: Démences et troubles cognitifs de l’adulte - 4 janvier 2010 - Démences parkinsonienne et à corps de Lewy Florence Mahieux Charles Foix, Ivry sur Seine & Gilles Fénelon Henri Mondor, Créteil Simplifier la neuropsycho !!! Pour 2011… et revoir le plan hallu / comp / dém … et psuedo hallu présence…

Les troubles cognitifs de la maladie de Parkinson Introduction & historique 1817; préciser les 3 signes moteurs

Victor Parant – Ann Med Psychol 1883;10:45-66 dans cadre d’une expertise auprès patient 5-6 ans MP tremblante, délire hallucinatoire, démence (…) cette folie est due probablement à l'extension vers le cerveau des lésions de la moelle, ou à la formation de lésions isolées émanant des mêmes causes que la maladie principale.

De l'insanité dans la paralysie agitante B. Ball, 1882 De l'insanité dans la paralysie agitante La paralysie agitante s'accompagne plus souvent qu'on ne le croit de troubles intellectuels La forme de ces manifestations psychiques est toujours dépressive les troubles psychiques sont presque toujours intermittents (…) E. Régis, 1909 Précis de psychiatrie Les psychoses indiquées par Ball et Parant (…) sont les psychoses mélancoliques à forme dépressive (…). On a également relevé (…) la fréquence de la démence Mais ce qu'on n'a pas encore signalé (…) c'est la confusion mentale avec délire onirique. Benjamin B: 1er titulaire chaire psy Ste Anne; emmanuel r., psy bordelais, synthèse, 1er à citer la confusion; noter existe alcaloïde solanées=atropinique

Les troubles psychiques […] sont, en effet, plus apparents que réels. Quant aux troubles mentaux proprement dits : affaiblissement des facultés intellectuelles (…) ou vésanies franches (…), troubles sur lesquels Parant, Ball, etc… se sont complaisamment étendus, ils n'appartiennent pas, en vérité à la paralysie agitante. Ce ne sont que de simples coïncidences. 1er congrès international MP à paris, CR dans revue neurol. A. Souques, 1921, Rev Neurol

Les syndromes post-encéphalitiques brouillent les cartes À partir des années 1920 Les syndromes post-encéphalitiques brouillent les cartes à partir des années 1970 L'intérêt pour les troubles cognitifs augmente après le développement : de la dopathérapie troubles psychiques h communication plus facile - de la neuropsychologie Von economo 17 début pandémie; encéphalite léthargique; mélanges dans séries cliniques

1978: La démence sous-corticale Syndrome surtout comportemental Apathie, ralentissement Manipulation savoir acquis Patho. variées Multiples questions Est-ce bien une D ? Entité unique ? Entité clinique ou neuropathologique path variées (MP, PSP, Korsakoff, huntington, Préservation langage, praxies, gnosies

Les troubles cognitifs de la maladie de Parkinson Présentation clinique

Troubles cognitifs au cours de la MP Normalité Troubles cognitifs mineurs Troubles cognitifs sévères / Démence

Les troubles cognitifs de la MP Caractères généraux Interférence troubles moteurs Ralentissement Variabilité intra-individuelle Variabilité inter-individuelle Sensibilité aux interférences Respect des fonctions instrumentales: pas d'aphasie, apraxie, agnosie Difficultés méthodologiques Difficultés matérielles réaliser bilan (fragmenter, adapter état moteur, horaires) Altération toutes épreuves temps limité … Nécessité de grandes séries Difficultés sélection population DIFFICULT2S TROUVER PATIENTS DE NOVO

Expression / compréhension Pas d’atteinte élémentaire langage Dysarthrie handicapante, mais non cognitive Dénomination & vocabulaire normaux Perturbations activités complexes Réduction complexité Compréhension phrases complexes (syntaxe>sémantique) Diminution fluences verbales catégorielle > phonologique

Mémoire épisodique Mémoire épisodique Paradigme de type G & B diminution du rappel libre ~ < 1ET moyenne contrôles conservation RI et reconnaissance California: Défaut organisation sém. Pente apprentissage oubli idem contrôles Encodage: difficultés organisation interne Problème accès > encodage / stockage Matériel visuel > verbal (difficultés motrices)

Les autres formes de mémoire Mémoire sémantique Préservation des connaissances Difficultés des stratégies de recherche et utilisation Mémoire autobiographique Organisation temporelle Datation ? Mémoire implicite Préservation amorçage Baisse courbe apprentissage M procédurale et maintien CTA: altération organisation temporelle Absence automatisation des procédures

Mémoire de travail Préservation de la boucle articulatoire Normalité empans Ardoise visuo-spatiale ? Troubles attentionnels avec fluctuations comme DCL Ballard et al., 2002 Administrateur central Précocement perturbé Variabilité +++ perturbations: Attention divisée ? Allocation ressources ? Classement de données ? Corrélation attention/chutes Block tapping OK, Brown-Peterson mauvais; mais résultats discordants selon études …

Troubles visuo-spatiaux Méthodologiquement difficile Composante motrice Composante exécutive Gourmand en ressources attentionnelles Plaintes des patients Orientation Heurts d’objets, portes Difficultés à appréhender position objets Sont perturbés Jugement orientation de lignes (Benton) Dessins superposés (Poppelreuter, 15 objets Dubois & Pillon) Reconstruction volumes / formes (cubes) Sont indemnes Rotation mentale Raisonnement spatial Cheminement imaginaire Troubles perceptifs ? Certains ont tr. reconnaissance, autres persévérations + ralentissement, ou ralent seul

Syndrome dysexécutif Set-shifting / flexibilité Élaboration / planification / maintien stratégies Fluences verbales WCST Épreuves cognitivo-perceptives : tours (Londres, Toronto …) Élaboration concepts Similitudes Inhibition Persévérations Séries de Luriia Go – no – go Stroop C Set-shifting / flexibilité WCST Odd man out Trail making test B Tours: plus lent mais aussi précis; diff organisation prévis.; laisser diriger par info senso immédiate Indiçage interne ? (Brown & Marsden 1991)  réponse > anticipation Trouble inhibition ? (Downes et al, 1989)  charge attentionnelle

Troubles diversement associés Troubles « subtils » Muslimovic et al, 2005 115 MP < 70 Contrôles 20/28 tests Nx: 37%MP 69%C 1 : 24 20 2 : 15 7 3-5: 24 4 Les + discriminants: code, Rey, reconnaissance visages, Tour Londres, TMT-A Syndrome «sous-cortico-frontal» Ralentissement Troubles attentionnels Troubles exécutifs Visuo-perceptifs (constructifs) Apathie + symptômes dépressifs Absence de syndrome amnésique & aphaso-apraxo-agnosique

Parkinson et Comportement Hypodopaminergie Dépression et anxiété Prévalence variable selon outil … Pouvant précéder MP + particulièrement en « off » Apathie, 16% à 50% selon outil Ardouin et al, 2009 Hyperdopaminergie Effets psychotropes « éveils » connus Effets « psychotiques » Comportements impulsifs Mineurs peu connus Jeu pathologique (2000) Punding (2004) Autres compulsifs (achats, sexe, ordinateur …. 2006) 13,6% TTC Idem par stimulation subTh. Participation personnalité

Démence et hallucinations Visuelles complexes souvent pauvres personnes (familières ou non) > animaux > objets 54 – 70% des patients MPd O Auditives souvent la "bande son" d'une hallucination visuelle Somesthésiques (tactiles) Frucht, Neurology 2002

Démence et hallucinations hallucinations fréquentes (souvent quotidiennes) souvent associées à une somnolence critique défaillante ou fluctuante possibles troubles du comportement associés ± idées délirantes mécanismes : interprétatif, ± hallucinatoire thèmes : persécution, vol, jalousie, abandon, … ± troubles de l’identification (ou de la familiarité) Sd. de Capgras, paramnésie reduplicative, tr. de l’identif. d’images (TV), signe “du miroir”, “pensionnaire fantôme”

Démence et hallucinations Apparition fréquente avant la démence 2ème moitié évolution Critique meilleure Si très précoce : DCL ? Évolution chronique Facteurs favorisants Traitements (antichol., dopaminergiques) mais pas dose-effet Durée MP, âge, signes axiaux, dysautonomie Lien aux tr. visuo-spatiaux (corticaux, élémentaires) Lien état moteur pas clair Ophtalmopathies

Démence parkinsonienne : diagnostic Sémiologie les troubles cognitifs sont qualitativement similaires à ceux des patients non déments troubles mnésiques, visuo-spatiaux, exécutifs, attentionnels ; ralentissement pas d'aphasie, apraxie, agnosie de type Alzheimer (troubles modérés expression, dénomination, lecture) Un diagnostic difficile hétérogénéité ? Détermination du « seuil » troubles cognitifs préexistant Faire la part de dépendance et retentissement social liés aux troubles moteurs / cognitifs Plus de troubles sémantiques (simil à MA: Ralph et al, 2000 (Hodges)

Démence parkinsonienne : diagnostic Critères cardinaux: Diagnostic de MP-I (QSBB) Démence début insidieux et aggravation progressive (délai) Altération de plus d’un secteur cognitif Déclin par rapport fonctionnement antérieur Retentit sur vie quotidienne indépendamment du retentissement moteur Critères cardinaux obligatoires D-MP probable Éléments cliniques associés Au – 2 troubles cognitifs De préférence 1 symptôme comportement (non obligatoire) D-MP possible Troubles cognitifs atypiques Path associée ou délai inconnu Queen square brain bank délai entre troubles moteurs et cog. Emre et al, Mov Dis 2007

Démence parkinsonienne : diagnostic Éléments cliniques associés Troubles cognitifs Troubles attentionnels, fluctuations Troubles exécutifs Troubles visuo-spatiaux Troubles mnésiques (QS) Capacités de langage relativement préservée Éléments cliniques associés Troubles comportementaux Apathie Modif. personnalité/humeur Hallucinations Idées délirantes Somnolence diurne Plus de troubles sémantiques (simil à MA: Ralph et al, 2000 (Hodges) Emre et al, Mov Dis 2007

Diagnostic et suivi des troubles cognitifs En routine (temps limité, dépistage, suivi) : tests brefs MMS ? MMP BREF test des 5 mots En bilan plus spécialisé, recherche de démence Échelle de Mattis Disponibilité, caractérisation programme prospectif: Tests neuropsycho spécifiques Fluences, BREF, WCST, … Dénomination TMT, Stroop, similitudes,… 15 objets, orientation lignes, matrices Raven Mémoire verbale, visuelle, …………………….

MMP Mahieux et al., 1995, 1998 Lettre L; validation contre ? S ?

Les troubles cognitifs de la maladie de Parkinson Épidémiologie

Évolution des troubles cognitifs de la MP Normalité Troubles cognitifs mineurs Troubles cognitifs sévères / Démence

Des troubles cognitifs au début de la MP étude d'incidence en population, durée = 2 ans 309 patients, 201 MP dont 159 évalués troubles cognitifs chez 36% de patients dans les premières années de la MP Comté de cambridge, exclusion des DCL selon critères; Foltynie et al., Brain 2004

Prévalence des troubles cognitifs Distribution des scores au MMP, n = 215 Mahieux et al. (n.p) n 29 à 32 (normal) : 36% 24 à 28 (troubles modérés): 34% < 24 (troubles sévères) : 30% Mamikonyan 2009: 29% de MCI (18% singleD & 11% mulipleD) à MMS 29; Sollinger 2009: 53% …. MMP

Démence parkinsonienne : épidémiologie Prévalence Risque relatif (vs contrôles) : 1,7 à 5,9 Études transversales : 20 à 40% Aarsland et al, 2005 : 31,5% [29,3-33,5] Prévalence cumulée (critères DSM III) : 78 % à 8 ans (Aarsland et al, 03) 77% à 5 ans (Williams et al ,09) Incidence 40 à 100 / 1000 / an Mortalité Ratio décès observés/attendus - MP non dém. : 2,7 [1,7-4,4] - MP déments : 4,9 [3,4-7,1] Louis et al, 1998 Aarsland 2005: 13 études, 1.832 patients Emre et al, Mov Dis 2007

Facteurs prédictifs de la démence (études prospectives) "Généraux" Âge à l'entrée dans l'étude Sévérité du syndrome moteur Ebmeier et al, 90 ; Hughes et al, 2000; Aarsland et al, 01 ; Levy et al, 02… Sévérité des troubles moteurs axiaux / équilibre (PIGD) Pillon et al, 89; Levy et al, 2000; Williams et al, 09 Confusion ou hallucinations sous traitement Stern et al, 1993 Dysautonomie précoce Williams et al, 09 Neuropsychologiques Fluence verbale Jacobs et al, 1995; Mahieux et al, 1998 ; Levy et al, 2002; Williams 2009 Stroop C, complètement de figure de la WAIS Mahieux et al, 1998 Rappel immédiat et différé (SRT) Levy et al, 2002 Pentagone Williams et al, 2009 Postural instability gait disorder

Démence de la MP : imagerie morphologique Burton et al., Brain 2004 IRM, morphométrie "voxel par voxel" MPd / MP : atrophie occipitale DCL / MPd : pas de différence En pratique Scanner / IRM pour rechercher des lésions associées (vasculaires, traumatiques,…) Atrophie moins importante que autres démences

Démence et confusion Traitement Prévention : Particulièrement fréquentes (voire prédictives) Facteurs déclenchants Pathologie intercurrente (chirurgie) Modification récente brutale du TTT Psychotropes, anticholinergiques, antalgiques majeurs, antiparkinsoniens Traitement Correction du facteur favorisant Réduction (prudente) du TTT Prévention : Prudence et lenteur Anesthésies loco-régionales

Démence et MP : deux pièges Dépression Fréquente : ~ 40 % de symptômes dépressifs (dépression "majeure" + rare) Sous-estimée (difficultés de communication) Peut interagir avec troubles cognitifs (synd. dysexécutif, apathie) "Confusion" chronique médicamenteuse En particulier anticholinergiques (antipark. ou autres) Citer mon cas clinique …

Démence avec corps de Lewy Introduction & historique Inclusions sphériques, éosinophiles, intra-neuronales; ubiquitine et alpha-synucléine techn immuno-histo-chmq

Les corps de Lewy 1912: Friedrich H Lewy décrit des inclusions éosinophiles, mais dans noyau Meynert 1919, Tretiakoff les décrit dans la SN et propose le terme de « corps de Lewy » 1923, Lewy observe que 54 / 70 cas de MP ont « considerable mental disturbances » Basal forebrain « substance innominata » = meynert

Corps de Lewy hors MP Okasaki et al, 1961 Kosaka et al, 1976; 1978 2 cas de « démence avec quadriplégie en flexion » Hallucinations Corps de Lewy corticaux Kosaka et al, 1976; 1978 « unclassifiable cases » de démence avec corps de Pick et corps de Lewy Difficultés ++ distinction CDL et CDP jusqu’aux ac anti- ubiquitine et anti-synucléine Senile dementia of Lewy body type ? Ou …. Lewy body variant of Alzheimer’s disease ? 1996, premiers critères de consensus: Mc Keith et al, Neurology, 1996 Bonne spécificité, mais faible sensibilité: Mc Keith et al, Neurology 2005

Démence avec corps de Lewy Présentation clinique

Démence avec corps de Lewy les critères de consensus 2005 Troubles cognitifs Caractéristiques cardinales Caractéristiques très suggestives (association prouvée) Caractéristiques « étayantes » (spécificité non prouvée) Absence d’autre cause Mc Keith et al, Neurology 2005

1.Troubles cognitifs Déclin progressif perturbant activités sociales / professionnelles Troubles mnésiques Peuvent être absents au début, mais usuellement constants … Classiquement de profil sous cortico-frontal Courbe apprentissage Nle Altération RL, bon RI Mais existe aussi profil hippocampique … ou intermédiaire Visuelle < verbale

1.Troubles cognitifs Déclin progressif perturbant activités sociales / professionnelles Troubles mnésiques Pas forcément précoces ni précocement importants Troubles visuo-spatiaux Volontiers prédominants Perceptifs Sous tests VOSP Figures enchevêtrées Constructifs Cube, figure de Rey Liés aux HV Liés tr. omportementaux: Sd Capgras, reduplication, pensionnaire fantôme … Lettres inachevées, décisions d’objets

1.Troubles cognitifs Déclin progressif perturbant activités sociales / professionnelles Troubles mnésiques Pas forcément précoces ni précocement importants Troubles visuo-spatiaux Troubles exécutifs et attentionnels 2 derniers pouvant être 1er plan Ralentissement TMT-A, Stroop A, B Temps de réaction Mise en route & maintien de stratégies Code, Stroop C, WCST

Caractéristiques cardinales CDL probable si deux présentes CDL possible si une seule Fonctions intellectuelles fluctuantes avec variation prononcées voire altération de la vigilance* Hallucinations visuelles récurrentes Sd parkinsonien spontané * l’utilisation d’une échelle spécifique est recommandée (Walker, Neurology, 2000)

Caractéristiques très suggestives CDL probable si: 1 élément cardinal + 1 de ceux ci contre CDL possible si : aucun élément cardinal mais 2 de ceux ci contre Troubles comportementaux sommeil paradoxal (rêves intenses « mis en actes ») Sévère hypersensibilité aux neuroleptiques (< 50% cas mais évocatrice ++) Faible fixation transporteur dopamine ganglions base (DAT-Scan) anormal si MPI, PSP, AMS Faire enregistrement polysomnoG, car « agitation » nocturne non spécifique: SAS, Sd mvts périodiques ….

Ligand du transporteur de la dopamine : 123I-FP-CIT (DaTSCAN®) Sensibilité 63% Spécificité MA (normal à 100%) Plus sensible & spécifique que HMPAO O’Brien, BrJPsy 2009 Colloby, Int PsychoGer 2008 MA DCLD

Caractéristiques étayantes Fréquentes mais spécificité non prouvée Chutes ou syncopes Pertes de connaissance transitoires inexpliquées Dysautonomie sévère Hallucinations d’un autre type Délire systématisé Dépression Relative préservation des structures temporales interne en imagerie Fixation anormalement basse MIBG à scintigraphie myocardique Ralentissement EEG avec pointes temporales transitoires MIBG = quantification de l’innervation cardiaque sympathique post GG (Nle dans atteinte pré gg comme AMS, diminué si post gg comme MPI & Diabète

Démences parkinsonienne & à corps de Lewy Diagnostic différentiel et cas frontières

Aux deux bouts du spectre DCL / MP-D Troubles cognitifs contemporains des troubles moteurs (ou si < 1 an) Profil clinique similaire (troubles exécutifs DCL>MPd) Peu de  signes moteurs Peut-être moins bonne réponse dopa Profil neuropathologique légèrement différent DCL / MA Pas signes moteurs Profil clinique différent : troubles mnésiques au 1er plan, aphasie, troubles visuo-spatiaux non prédominants Atrophie hippocampique SPECT: hypodébit TPO, DAT-Scan si pas SdP Hallucinations tardives Tiraboschi et al, Brain 2006 Recouvrement cas aux deux bouts …

Démence avec corps de Lewy : épidémiologie Prévalence Sur 850.000 cas de démences en France (2005) … 30% selon certaines études Études anatomo-pathologiques: 1 cas DCL pour 4 à 5 cas MA Grandes fréquences pathologies mixtes Mortalité Âge début moyen 5 ans plus jeune que MA Williams et al, 2006 Médiane de survie 5 à 7 ans

Démences parkinsonienne & à corps de Lewy Pistes pathophysiologiques

Démences et MP : imagerie fonctionnelle hypoperfusion à prédominance postérieure + cortex occipital aspect proche DCL et MP -D précuneus Fairbank et al., NeuroImage 2003

Démences parkinsoniennes : neuropathologie Maladie de Parkinson Corps de Lewy diffus Alzheimer Années 70: lésions MA, 95-05 corps de L.; DCL pas corrélation charge CdL, mais PS et MPd corrélation CdL cf dia suivante

Lien entre la charge en corps de Lewy et l'intensité des troubles cognitifs Cortex limbique et frontal Aarsland Ann Neurol 2005

Troubles cog. de la MP : la dopamine ? Innervation DA corticale, limbique, et du noyau caudé i dans la MP Captage 18F-dopa i (TEP) dans le noy. caudé + cx frontal, corrélé à la performance à des test "frontaux" Rinne et al, 2000 La dopa normalise le DSC dans le cortex PF-DL droit chez des patients MP au cours du test "TOL" Cools et al, 2002 N=28; pas corrélation cog globale, corrélation caudé-Stroop et frontal-fluence verbale et rappel immédiat

Troubles cognitifs de la MP : la dopamine ? Un rôle dans certains troubles cognitifs ? Des troubles cognitifs peuvent être présents précocement Chez sujets MPTP, troubles dysexécutifs, visuo-spatiaux Stern et al., 1985, 1990 Fluctuations cognitives et fluctuations motrices // ? compliqué ! Gotham et al., 1988 La L-dopa améliore certaines performances cognitives Discrimination temporelle d’informations sensorielles Traitement en // d’informations cognitives Mémoire de travail Flexibilité mentale Planification Pillon et Dubois, 1998

Troubles cog. de la MP : l'acétylcholine ? perte en neurones cholinergiques (n. basalis) corrélation troubles cognitifs et CAT corticale l'activité corticale AChE in vivo est diminuée : MPdem < MP < MA Bohnen et al, 2003 amélioration sous inhibiteur de l'AChE activité AChE, TEP au [11C]PMP

Démences parkinsonienne & à corps de Lewy Prise en charge

Prise en charge des démences « parkinsoniennes » MP - D Gérer les troubles moteurs et psychiques : le fil du rasoir a tendre vers une monothérapie par la L-dopa Supprimer / réduire tout ce qui est potentiellement aggravant (anticholinergiques, psychotropes, …) Chercher / traiter une dépression MP – D & DCL Pro-cholinergiques Emre, 2004 - essais +, faible effectif -1 contrôlé : N = 541; 6 mois; S: ADAS-cog, MMS, ADL, NPI, attention, fluence, horloge 1 essai Memantine Aarsland 2009 - N = 72; 6 mois; CIBIC + Sensibilité ++ évènements intercurrents & iatrogénie

Prise en charge des démences « parkinsoniennes » Soins spécifiques Troubles non cognitifs Troubles moteurs / chutes: kiné, aménagement dom. Dysautonomie Déglutition (épaissir, orthophoniste) « bilan de déglutition et des fonctions oro-myo-fonctionnelles » MP – D & DCL Aides non spécifiques au patient et à l'entourage

Prise en charge des hallucinations 1 - Évaluer le retentissement les troubles comportementaux les troubles cognitifs 2 - Corriger les facteurs de risque non spécifiques médicaments (anticholinergiques +++) trouble visuel 3 - Si hallucinations gênantes : 1er temps : i le traitement anti-parkinsonien ± 2ème temps : traitement anti- psychotique = clozapine petites doses (12,5 mg a 50 mg) surv. NFS : agranulocytose ~ 1% surv. cardiaque : risque de myocardite / myocardiopathie

Syndrome parkinsonien, démence et hallucinations signes moteurs L-dopa (et autres anti-park.) clozapine troubles cognitifs hallucinations procholinergiques mémantine ?