CAS CLINIQUE Valérie GRAS- CHAMPEL - CRPV d’Amiens CHU SUD

 Mme M…., âgée de 25 ans (1,65m ; 58 kg), a pour antécédent médical un diabète insulinodépendant et une hypertension artérielle. Elle vient depuis plusieurs mois dans votre officine chercher l’ordonnance suivante : - Actrapid Novolet : 12 UI le matin, 10 UI à midi, - Mixtard 30 Novolet : 18 UI le soir (Posologie en fonction du dextro 40 UI/j à adapter) - Rénitec : 40mg/j en une prise le matin. Le test de grossesse qu’elle a réalisé le matin même est positif et elle est très inquiète quant à la toxicité de ses médicaments pour son futur bébé ; elle veut connaître votre avis.

 Mme M…., âgée de 25 ans (1,65m ; 58 kg), a pour antécédent médical un diabète insulinodépendant et une hypertension artérielle. Elle vient depuis plusieurs mois dans votre officine chercher l’ordonnance suivante : - Actrapid Novolet : 12 UI le matin, 10 UI à midi, - Mixtard 30 Novolet : 18 UI le soir (Posologie en fonction du dextro 40 UI/j à adapter) - Rénitec : 40mg/j en une prise le matin. Le test de grossesse qu’elle a réalisé le matin même est positif et elle est très inquiète quant à la toxicité de ses médicaments pour son futur bébé ; elle veut connaître votre avis.

1- Bien comprendre le contexte initial: la patiente la maladie le traitement 2- Bien comprendre le problème : 3- Bien comprendre la cause du problème : 4- A la fin seulement, donner votre réponse :

La patiente ? 1- Bien comprendre le contexte initial : - Femme jeune - Non obèse : IMC = Poids (kg) = 58 = 21 taille2 (m2) (1,65) 2 inférieur à 14: dénutrition grave de 14 à 17.9: maigreur inhabituelle de 18 à 24.9: normal de 25 à 29.9: surpoids au dessus de 30: obésité - Qui est malade : DID et HTA

Les maladies ? Diabète de type 1: Sujet jeune (début avant 30 ans) - Destruction autoimmune des cellules pancréatiques de Langerhans : plus de sécretion d’insuline Apparition brutalement (perte de poids, polyurie, fatigue, polydipsie, odeur d’acétone de l’haleine, glycosurie, cétonurie et glycémie élevée) : à jeun (à 2 reprises) > 1,26g/l ou > 7mmol/l > 2g/l avec signes d’hyperglycémie (vomissements, deshydratation, polyurie, polydipsie, crampes musculaires, polypnée, troubles de la consciences…) Traitement : insulinothérapie DID facteur de morbi-mortalité (complications +++: yeux, rein, système nerveux, cœur, cutanée…) Les maladies ?

Hypertension artérielle : Catégorie PA systolique PA diastolique (mmHg) (mmHg) Normale < 120 et < 80 Préhypertension 120-139 ou 80-89 Hypertension grade I (légère) 140-159 ou 90-99 Grade II ≥ 160 ou ≥ 100

Retentissement sur les organes cibles : cœur : hypertrophie venticulaire G, IC aorte : anévrysme artères cérébrales : AVC, AIT rétines : hémoragies reins : insuffisance rénale… Etiologies : multiples iatrogène (pilule, alcool, réglisse, AINS…) métabolique (diabète, obésité…) cancer (reins, surrénales…) endocrinienne (hyperthyroïdie…)

Les traitements ? Elle doit avoir un traitement médicamenteux Pathologie bien stabilisée car depuis plusieurs mois même ordonnance Cohérence de l’ordonnance avec 2 médicaments pour ces 2 pathologies chroniques diabète : insuline recombinante HTA : énalapril : Inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC)

INSULINE Chez non diabétiques, le pancréas fabrique de l'insuline pendant la digestion des repas, et également en dehors des repas et la nuit mais de façon moins importante. Au moment des repas, les pics d'insuline provoquent la mise en réserve, dans le foie et les muscles, du sucre apporté par les aliments. Avec trois repas par jour, l'évolution de la libération de l'insuline par le pancréas est la suivante :

Les insulines rapides débutent leur action environ 15 minutes après l'injection sous la peau et agissent pendant 4 à 6 heures. Ces insulines sont également appelées insulines ordinaires = Actrapid Novolet* Les insulines à durée intermédiaire qui débutent leur action 30 à 45 minutes après l'injection sous la peau, et agissent pendant 10 à 16 heures selon les insulines et selon les diabétiques. Type « Zinc » Type «NPH »

Les insulines à durée prolongée qui débutent leur action 1 à 2 heures après l'injection sous la peau, et agissent pendant 20 à 36 heures selon les insulines et selon les diabétiques : Type « Zinc » Il peut être nécessaire d'utiliser un mélange d'insulines pour avoir une action rapide après l'injection et néanmoins une durée d'action prolongée.

Mixtard Novolet

Prélèvement face latérale de la pulpe du doigt Avec un auto-piqueur : forme d'un gros stylo est à sa pointe d'une " lancette ", sorte de petite aiguille La goutte de sang prélevée est déposée sur une bandelette réactive et la bandelette insérée dans l'appareil de lecture de la glycémie Pour les diabétiques de types 1 il est recommandé au moins un contrôle glycémique capillaire avant chaque injection d'insuline

RENITEC Enalapril = Inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) Traitement de l’hypertension artérielle (HTA)

2- Bien comprendre le problème : La grossesse est récente…quelques jours de retard de règles Généralement 3 à 4 semaines d’aménorrhée (SA) soit : 1 à 2 semaines de grossesse (SG) Hormone sécrétée par le corps jaune. Béta-HCG dosé dans les urines et datation par dosage sanguin. Test Négatif: mois de 5 mIU/ml. - Première semaine: 10 à 30 mIU/ml. - Deuxième semaine: 30 à 100 mIU/ml…. - Deuxième, troisième mois: de 10 000 à 100 000 mIU/ml…. IVG = interruption volontaire de grossesse : légale depuis 1975. Délai légale en France avant 14 SA soit 12 SG ITG = interruption thérapeutique ou médicale de grossesse : possible à n’importe quel moment si problème malformation, maladie fœtale….

On parle de risque TERATOGENE Inquiétude : risque pour le bébé ?? Prise de conscience dans les années 70 : grand tératogène = le Thalidomide On parle de risque TERATOGENE DOIT ETRE PRIS AU SENS LARGE : C’est une altération du développement qui peut se manifester par : - Mort in Utero - Malformation - Déficit et déviation fonctionnelle

TAUX DE MALFORMATION DANS LA POPULATION GENERALE EST DE 2 à 4% - Étiologies médicamenteuses : 4 à 5% - Inconnues ++++ Avis d’un professionnel de santé Il va falloir évaluer le risque de la prise de ses deux traitements pour donner la réponse

Quels sont les critères à prendre en compte pour évaluer le risque tératogène d’une prise médicamenteuse pendant une grossesse ?

MULTIFACTORIEL Le passage transplacentaire !!!!! - Terme de la grossesse Toxicité du médicament - Durée du traitement (t1/2 !!!) - Posologie - Voie d’administration - État maternel (âge, état nutritionnel, pathologie…)

• La période embryonnaire (13ème au 56ème jour post-conceptionnel) Il est essentiel de déterminer la période d’exposition (qui ne se résume pas seulement au moment de prise du médicament) par rapport au terme de la grossesse • Avant la conception • Avant l’implantation (avant le 12ème jour post-conceptionnel) « LOI DU TOUT OU RIEN » • La période embryonnaire (13ème au 56ème jour post-conceptionnel) ORGANOGENESE OU MORPHOGENESE • La période fœtale (à partir de la fin du 2ème mois) • La période néonatale

3- Bien comprendre la cause du problème : - Risque pour chacun des médicaments ?

Donc pas de tératogènicité pour ce médicament INSULINE - Grossesse molécule, PM élevé qui ne passe pas la barrière placentaire Donc pas de tératogènicité pour ce médicament Problème du retentissement du déséquilibre glycémique maternelle chez le fœtus Début de grossesse : hypoglycémie 2ème trimestre : insulinorésistance MESURES GLYCEMIQUES PLUS FREQUENTES

Malformations système cardiovasculaire et nerveux central ? RENITEC - Passe la barrière placentaire Contre-indication absolue (idem autres IEC) 1er trimestre : Malformations système cardiovasculaire et nerveux central ? 2-3ème trimestres : - anomalies d’ossification des os du crâne (début de l’ossification : 9SG) - oligoamnios, oligoanurie (début diurèse fœtale 10SG) - hypoplasie pulmonaire - mort in utero ou néonatale à la naissance : Insuffisance Rénale, anurie, hypotention, hyperK Relais le plus tôt possible par un autre antihypertenseur

4- Quelle sera votre réponse à la patiente ?

4- Quelle sera votre réponse à la patiente ? Inciter la patiente à consulter : cardiologue : IEC non recommandés endocrinologue gynécologue - La rassurer !!!! - et calculer rapide à partir de la date de ses dernières règles le terme théorique de la grossesse Regarder le message Vidal et/ou appel Centre Régional de Pharmacovigilance (CRPV)

 La grossesse est suivie de façon très attentive et n’a pas posé de problèmes majeurs jusqu’à présent ; la patiente est maintenant à 30 semaines de grossesse. Elle vous explique qu’elle a depuis une semaine des céphalées (inhabituelles chez elle) et vous demande de lui délivrer de l’aspirine dosée à 500mg au lieu des 100mg qui lui sont prescrits habituellement. Elle vous précise également qu’elle a pris 6 kg par rapport à sa dernière consultation (il y a 7 jours). Les médicaments de son ordonnance actuelle sont : - Actrapid Novolet 12UI matin, midi et soir - Mixtard 30 Novolet : 10 UI à 22 h (Posologie à adapter en fonction dextro) - Aspegic 100 mg/j - Trandate 100 mg X 2/j

 La grossesse est suivie de façon très attentive et n’a pas posé de problèmes majeurs jusqu’à présent ; la patiente est maintenant à 30 semaines de grossesse. Elle vous explique qu’elle a depuis une semaine des céphalées (inhabituelles chez elle) et vous demande de lui délivrer de l’aspirine dosée à 500mg au lieu des 100mg qui lui sont prescrits habituellement. Elle vous précise également qu’elle a pris 6 kg par rapport à sa dernière consultation (il y a 7 jours). Les médicaments de son ordonnance actuelle sont : - Actrapid Novolet 12UI matin, midi et soir - Mixtard 30 Novolet : 10 UI à 22 h (Posologie à adapter en fonction dextro) - Aspegic 100 mg/j - Trandate 100 mg X 2/j

La patiente ? Bien comprendre le contexte initial: Statistiquement, et ce n’est qu’une moyenne, une grossesse dure 41 semaines d’aménorrhées révolues ou 39 semaines soit environ 9 mois au calendrier. Malgré grossesse à risque : RAS jusqu’au dernier trimestre 1er trimestre : 1 à 13 SG (3 à 15 SA) 2ème trimestre : 14 à 26 SG (16 à 28 SA) 3ème trimestre : 27 à 39 SG (29 à 41 SA)

Le traitement ? ASPIRINE - 4 propriétés : antipyrétique, anti-inflammatoire (>500mg), analgésique et antiagrégant plaquettaire (AINSS) Fait partie de son traitement à faible posologie : 100mg/j Pendant grossesse : prévention de l’HTA et RCIU - Prostaglandines (PG) = Protection : cardiaque pour le NN, rénale, digestive

CI absolue à partir du 6ème mois (24 SA révolues)  500mg/ prise Éviter en prise chronique  150 mg/j - Attention à toute prise hors prescription chez une femme enceinte !!!! (notamment l’automédication)

Particularité de la circulation fœtale Risque de fermeture prématuré du canal artériel : Hypertension artérielle pulmonaire Insuffisance cardiaque droite Mort in utéro Particularité de la circulation fœtale Canal artériel Foramen oval Oligoamnios et oligoanurie (diurèse fœtale débute à 10 SG) +++ fin de grossesse - Risque hémorragique par modification de l’agrégation plaquettaire (+++ fin de grossesse même faible dose)

Réponse à la stimulation TRANDATE béta-bloquant = labétolol et propriétés alpha bloquantes Récepteur Organe Fonction Réponse à la stimulation Béta-1 myocarde Fréquence cardiaque Accélération contractilité Augmentation rein Sécrétion de rénine Béta-2 artères coronaires Calibre Dilatation bronches utérus Contractilité Relaxation foie Glycogénolyse Alpha-1 vaisseaux Vasoconstriction Contractibilité Contraction

Risque néonatal : T1/2 prolongée FOETUS - Risque tératogène : non (préférer les anciennes molécules) Risque fœtal : RCIU par hypoperfusion placentaire ?? Intérêt de l’effet alpha bloquant ajouté Risque néonatal : T1/2 prolongée hypoglycémie, bradycardie, hypotension, détresse respiratoire inadaptation à l ’effort : « bas-débit » et risque de collapsus si souffrance fœtale MERE Aggravation d’une hypoglycémie Masque les signes d’hypoglycémie : palpitations, tachycardie, tremblements ….

Béta bloquant -

2- Bien comprendre le problème : Augmentation de posologie aspirine : Maux de tête + prise de poids importante : En 1 sem. Céphalées = long + inhabituel, poids = court Problème ???…..

3- Bien comprendre la cause du problème : Aspirine : Médicament tératogène > 24 SA révolues Paracétamol +++ Maux de tête + prise de poids importante : que craindre ?

C’est une URGENCE MEDICALE !!!!! Suspicion de pré-éclampsie Ou toxémie gravidique !! - HTA : céphalées - Protéinurie (> 500mg/24h) : prise de poids = oedèmes ??? traduisant une insuffisance rénale HELLP (Hemolysis, Elevated Liver enzymes, Low Platelet count Parmi les facteurs de risques : HTA et diabète C’est une URGENCE MEDICALE !!!!! Le pronostic vital de la mère est enjeu