Diagnostic étiologique de MTEV: pour qui ? Comment? Quand ? MA Sevestre

Une jeune femme de 28 ans se présente avec une douleur au mollet droit Une jeune femme de 28 ans se présente avec une douleur au mollet droit. On diagnostique une thrombose veineuse profonde péronière droite. Elle n’a pas d’antécédent personnel ou familial particulier. Elle prend Adépal © depuis 7 ans. Faut il réaliser une bilan de thrombophilie ?

Epidémiologie TVP incidence 1.2 EP incidence 0.6 Age moyen 60 +/- 20 ans Récidive (idiopathique) 5 à 7 %

Facteurs de risque Facteurs de risque Risque relatif ATCD TVP 16-35 Chirurgie 6-22 Cancer 6 Grossesse post partum 4-14 Immobilisation 13 Thrombophilie 2-50 Contraception THS 2-4 Obésité voyages varices

Recommandations pour la recherche de facteurs biologiques de risque dans le cadre de la maladie thromboembolique veineuse. G Pernod , C Biron-Andreani, PE Morange, F Boehlen, J Constans, F Couturaud, L Drouet, B Jude, T Lecompte, G Le Gal, N Trillot, D Wahl. J Mal Vasc 2009

Quelle est la contribution d’un FdR biologique dans la survenue d’une MTEV ? L’existence d’un FdR biologique (ou plusieurs sauf le SAPL) n’est pas suffisante pour développer une MTEV La recherche d’un FdR biologique après 60 ans n’a pas d’impact pour la gestion future de la MTEV En cas de 1er épisode de TVP proximale et/ou EP après 60 ans: pas de recherche biologique systématique (gradeB)

TVP distales et TVS Pas de données sur les TVS (grade C) En l’absence de données claires sur la justification du traitement anticoagulant, la recherche d’un FdR biologique n’est pas recommandée après un premier épisode de TVP distale (Grade C) sauf en cas de lupus ou de récidive

Vous demandez un bilan de thrombophilie Quel bilan ? Quand ? Fomalités ?

Causes hématologiques Déficits constitutionnels acquis Déficits en inhibiteurs coagulation Syndrome des APL Antithrombinne III HPN Protéine C Syndrome myeloproliferatif (JAK2) Protéine S homocysteinemie Excès de facteur VIII V Leiden II 20210A dysfibrinogénies La présence d’un FDR peut renforcer la décision thérapeutique de longue durée dès le premier épisode Signature consentement Pendant le traitement AVK (Sauf prot C et S)

Importance clinique % population Générale Incidence MTEV 10pts/année RR Antithrombine III 0,02 1,7 5-8 Protéine S 0,03 0,7 Protéine C 0,2 II 20210A HTZ 2 0,11 2-4 V Leiden HTZ 4,8 0,10

Le bilan réalisé montre la présence d’ un facteur V Leiden à l’état hétérozygote Existe t il un sur risque de TVP ? Faut il réaliser une enquête familiale ?

Génotype OR Aucune anomalie 1 II Hétérozygote 3-5 V Leiden 5-10 C-S ANTITHROMBINE III 10-40 V + autre Double hétérozygote Homozygote 50-80 Sup à 100 Antithrombine III léthal

Enquête familiale Sujets apparentés Evaluation du risque Femme en âge de procréer Impact sur la contraception Chirurgie à risque élevé Lorsqu’il y a au moins deux cas familiaux chez des apparentés au premier degré, le risque est majoré

Risque de récidive Un facteur de risque biologique modéré expose à moins de récidive qu’un antécédent de MTEV surtout si celui ci est idiopathique. V Leiden HTZ , II 20210a HTZ Risque nul II V Homozygote probable SAPL certain

Homocystéine Cas particulier de l’homocystinurie déficit complet en cystathionine synthase Homozygote mutation C677T MTHFR ont des taux d’homocystéine de 25% en plus OR=1,2 Augmentation des taux fréquente modérée Au delà de 100 on peut évoquer le diagnostic

Avant 60 ans, en cas de MTEV non provoquée il faut rechercher un FdR biologique En cas de MTEV avec circonstances déclenchantes majeures et pas d’antécédent familial la recherche biologique n’est pas systématique Deux notions importantes: ne pas porter de diagnostic de MTEV à tort, connaître les circonstances de survenue de la MTEV et son type.

AT III Homozygote V ET II Protéine C et S V Leiden HTZ II HTZ VIII

JAK 2 Mutation acquise présente dans 95% Vaquez 50 à 70% Thrombocytémie essentielle 50% Myelofibrose Thromboses veineuses splanchniques Précédant les signes hématologiques

Modélisation du risque thromboembolique d’après F Rosendaal Evènements CO Chirurgie Age thrombose V leiden

RÉSUMÉ Un bilan de thrombophilie peut être utile dans certaines situations pour optimiser la durée du traitement anticoagulant et/ou la prévention de MTEV lors de situations à risque. Le bilan de thrombophilie doit être complet du fait des anomalies combinées qui augmentent de manière synergique le niveau de risque et doit réalisé avant d’envisager l’arrêt du traitement anticoagulant. Ce bilan comprend la recherche : de déficit en inhibiteurs : AT, PC, PS de polymorphismes génétiques (FVL, FIIG20210A) de SAPL

RÉSUMÉ Le paramètre déterminant et indépendant du risque de récidive thromboembolique veineux est l’existence ou non d’un facteur de risque initial. Le caractère non provoqué de la MTEV induit une majoration du risque supérieure à celle des FBR. La détermination du caractère provoquée ou non d’une MTEV est une démarche fondamentale dans l’appréciation du risque de récidive, en dehors de toute connaissance d’éventuels FBR.

Circonstances déclenchantes Majeures : Immobilisation plâtrée ou fracture d’un membre inférieur ou chirurgie sous anesthésie > 30 minutes ou alitement pour plus de 3 jours, survenue dans les 3 mois précédents ou cancer actif dans les 2 ans précédents Modérées ou mineures Grossesse ou post-partum, contraception oestroprogestative ou THS, pris dans l’année ayant précédé la MTEV Voyage de plus de 6 heures.

Recommandations Premier épisode MTEV: Premier épisode de TVP proximale et/ou EP non provoquée, âge < 60 ans (homme et femme) Premier épisode de TVP proximale et/ou EP avec circonstance déclenchante survenant chez la femme en âge de procréer. Premier épisode de MTEV de site inhabituel (notamment cérébral, mésentérique, porte, sus hépatique). Les investigations doivent alors éventuellement élargies dans ce contexte précis.

Recommandations Récidive de MTEV Toute récidive de TVP proximale et/ou EP provoquée ou non, dont le 1er épisode est survenu avant 60 ans Toute récidive de TVP distale non provoquée dont le 1er épisode est survenu avant 60 ans. Remarques : En cas de 1er épisode de TVP distale et/ou de TVS idiopathique, un bilan de thrombophilie n’est pas recommandé (mise à part la recherche d’APL/anticoagulants circulants chez les patients lupiques) En cas de 1er épisode de TVP proximale et/ou EP idiopathique âge > 60 ans un bilan de thrombophilie n’est pas recommandé En cas de 1er épisode de TVP proximale et/ou EP avec facteur déclenchant, et en l’absence de famille informative, un bilan de thrombophilie ne doit pas être systématiquement effectué (sauf femme en âge de procréer) Les dosages du FVIII et de l’homocystéinémie sont controversés

Enquête familiale L’enquête familiale de MTEV est envisagée chez un apparenté de 1er degré (homme ou femme) en cas d’ ATCD familiaux de MTEV (apparenté 1er degré) associé à un déficit en AT, PC, PS ou dans le cadre de famille FVL ou FIIG20210A homozygotes ou doubles hétérozygotes. Pour les mutations hétérozygotes, le bilan de thrombophilie est discutable et éventuellement envisagé chez les femmes en âge de procréer. Remarques : Une enquête familiale ne se conçoit que si le statut thrombophilique du cas index est connu. Un bilan sans anomalie n’élimine pas le risque thrombotique lié aux ATCD familiaux. Conformément à la réglementation les mineures ne sont testées qu’en de bénéfice individuel attendu. La prescription d’un bilan de thrombophilie chez un sujet asymptomatique relève d’une équipe agréée (arrêté du code de Santé Publique du 12 mai 2001).

Le diagnostic de MTEV doit être porté avec circonspection Attention à l’utilité des D Dimères : VPN UNIQUEMENT Attention aux injections incomplètes au scanner et aux faux positifs d’EP sous segmentaire isolées La présence d’une TVP en plus de l’EP change le pronostic Une TVS ou une TVP distale n’ont pas la même valeur d’une EP bilatérale

décès à 3 ans 27

Conclusion La recherche d’une thrombophilie n’est pas utile après 60 ans et/ou en cas de facteur de risque majeur Les circonstances de survenue sont très importantes En cas de MTEV récidivante cette recherche est utile Les facteurs biologiques ne se valent pas Porter un diagnostic de MTEV et de thrombophilie est lourd de conséquences.