Traitement d’une Thrombocytémie essentielle Pauline Crnkovic – Mai 2013

Rappels sur la thrombocytémie essentielle

Définition Syndrome myéloprolifératif Thrombocytose chronique Hyperplasie mégacaryocytaire et mégacaryocytes géants

Physiopathologie Mutation somatique d’une cellule souche primitive  prolifération clonale et différentiation myéloïde terminale Sensibilité augmentée des progéniteurs aux cytokines (thrombopoïétine) Diminution de réponse aux cytokines inhibitrices (TGF-ß1 ?)

Clinique 2/3 des cas : affection asymptomatique 1/3 des cas : accidents thrombotiques ou hémorragiques : thromboses ++ artérielles > veineuses troubles de la microcirculation : érythromélalgie, ischémie des extrémités, céphalées, paresthésie hémorragies  splénomégalie modérée dans 20% des cas

Biologie Anémie rare Hyperleucocytose modérée avec polynucléose neutrophile Plaquettes > 450 000/mm3 PAL et acide urique augmentées, vitamine B12 N ou augmentée Hyperplasie médullaire (mégacaryocytes) Mutation JAK 2 : 50% Anémie hypochrome microcytaire Hyperleucocytose modérée avec polynucléose neutrophile qui augmente le risque de thrombose A la Biospsie Ostéo-Médullaire, on retrouve… Myélofibrose = transformation fibreuse de la moëlle osseuse qui s’étend et se transforme en sclérose collagène qui fait disparaître les cellules et les spicules osseuses ( myélosclérose) Jak 2 = janus kinase 2; tyrosine kinase Les TE mutées JAK2 ont une Hb, un Nb de PNN et un risque de manifestations thrombotiques plus élevés.

Diagnostic Eliminer thrombocytose réactionnelle, PV, MP, LMC ou myélodysplasie Plqt > 450 000/mm3 (2 pvts à 6 semaines d’intervalle) Anomalies BOM compatibles avec TE Marqueur de clonalité

Evolution Variable Survie médiane > 10 ans selon complications Myélofibrose très progressive Transformation en MP (10%) ou LAM (3-5%) réfractaire aux chimiothérapies Thrombose = 1ère source de morbidité

Traitement Risque thrombotique élevé : Risque intermédiaire : âge > 60 ans ; plqt > 106/mm3 et/ou ATCD de thrombose Hydréa ® +aspirine Risque intermédiaire : âge = 40 – 60 ans ; pas d’ATCD de thrombose ni de FRCV Aspirine ± Hydréa ® Risque faible âge < 40 ans ; pas d’ATCD de thrombose ni de FRCV Interféron α ± Aspirine  Xagrid ® en 2ème intention

Hydréa® Hydroxyurée Inhibe réduction des ribonucléotides en désoxyrobinucléotides 90% de réponse Bonne tolérance Réduction du risque thrombotique démontré EI : toxicité hématologique réversible, hyperuricémie, troubles neuro, ulcères MI, altération fonction rénale PE : IR Risque d’évolution en leucémie ?

Xagrid® Anagrélide Inhibe de la différenciation et de la prolifération mégacaryocytaire Pas d’effet sur les autres lignées, réduction du risque thrombotique, non leucémogène EI : céphalées, diarrhée, toxicité cardiaque Pas de données pour l’IR

Vercyte® Piproboman Agent alkylant myélosuppressif Même efficacité et tolérance que l’hydroxyurée Pas d’indication pour la TE en France Prévention thrombose ? EI : troubles digestifs, éruptions cutanées

Interféron α Activité anti-mitotique Pas d’effet leucémogène et non tératogène Pas de protection vis-à-vis des complications thrombotiques Mauvaise tolérance  Après échec de l’hydroxyurée et du piproboman; chez < 40 ans ; grossesse

CAS clinique

Madame S. Madame Françoise S., 81 ans Admission en Court Séjour Gériatrique au CHICN le 13 mars 2013 pour prise en charge de multiples escarres et ulcères des MI

Mode de vie Patiente veuve résidant en EHPAD Suivie par les soins palliatifs depuis le 31 janvier 2013 Fille et gendre proches

Antécédents Thrombocytémie essentielle JAK 2 positif diagnostiquée en 1988 Syndrome démentiel iatrogène sous Xagrid® Amputation de 2 orteils à droite et 1 à gauche Janus Kinase 2

Evolution du traitement (1) Mars 2006 Hydréa® 0.0.1 + Kardégic ® 75 mg 0.0.1 Plaquettes (plqt) = 396 000/mm3 Ulcère MI gauche  arrêt Hydréa ®  Guérison de l’ulcère Reprise Hydréa ® 0.0.1

Evolution du traitement (2) Juin 2006 Céphalées invalidantes, acouphènes, prurit et augmentation des plqt (912 000/mm3)  Changement Hydréa ® pour Vercyte® 1.0.1 Août 2006 diarrhée +++  Arrêt Vercyte ® Maintien plqt < 500 000/mm3 Mars 2007 Céphalées, prurit, vertiges et plqt = 760 000/mm3  intro Xagrid ®

Evolution du traitement (3) Septembre 2007 AEG, DTS, chute, refus contact, syndrome dépressif et troubles mnésiques Scan cérébral : atrophie cortico-sous-corticale, terrain très vasculaire Maladie dégénérative à composante vasculaire dûe au Xagrid ® ? Syndrome dépressif réactionnel : Deroxat ® 1.0.0 Plqt = 565 000/mm3 Xagrid ®  Hydréa ® 0.0.1

Evolution du traitement (4) Novembre 2008 Ulcère maléolaire D  arrêt Hydréa ® Janvier 2009 Hospi pour DTS, refus d’alimentation Syndrome inflammatoire, nécrose des orteils, ulcère MI D  syndrome d’hyperviscosité  Lovenox ® + Plavix ® 75 mg+ Kardégic ® 75 mg Février 2009 Amputation des orteils nécrosés Cicatrisation  Hydréa ® 0.0.1 + Plavix ® + Kardégic ®

Evolution du traitement (5) Janvier 2013 Ulcères et escarres talon et pied  Arrêt Hydréa ® Mars 2013 Plqt 1 297 000/mm3  Vercyte ® 1.0.1 Arrivée au CSG…

Traitement habituel Pour le risque thrombotique Pour la TE Plavix ® 75 mg Vercyte ® 25 mg 1.0.1 Kardégic ® 75 mg Pour l’ostéite Pour la douleur Orbenine ® 500mg 2.2.2 Pyostacine ® 500mg 2.2.2 Durogésic ® 75µg 1/48h Abstral ® 100 µg Lyrica ® 25mg Laroxyl ® 20 gouttes le soir Doliprane ® 1g SB

Examen clinique (1) Etat général médiocre DTS TA = 76/59 mm Hg bien supportée Auscultation cardiaque OK

Examen clinique (2) Escarres : A gauche : A droite Talon stade 4, suintante et nécrosée Bord interne pied stade 4, nécrose humide Mollet stade 4, nécrose sèche Nécrose du petit orteil A droite 2è orteil Talon stade 4 Ulcération sur le pied

Bilan paraclinique Ionogramme Biologie NFS Transferrine basse Anémie : Hb = 7,9 g/dL (arégénérative hypochrome normocytaire) Hyperleucocytose : 18 050/mm3 Thrombocytose : 1 300 000/mm3 Ionogramme Légère hypokaliémie : 3,4 mmol/L Créatinine = 59 µmol/L Clcr (C&G) = 53 mL/min  IR Transferrine basse Ferritine élevée CRP = 85 mg/L Hypovitaminose D : 13,9 nmol/L

Anémie Anémie d’origine inflammatoire ? Liée à l’IR ? CRP augmentée Fe N Ferritine élevée Transferrine diminuée VGM N

Conduite tenue Transfusion de 2 CG Augmentin + ciprofloxacine IV Proposition d’amputation de cuisse gauche (risque septique et douleur)  Arrêt du Plavix le 19/03 pour intervention le 25/03

Evolution Etat stabilisé en 48h TA = 150/80 mmHg Hémoglobine remonte à 10,5 g/dL Kaliémie N Après l’amputation, retour en CSG le 28/03 Douleur du membre fantôme Difficultés d’élocution  scan cérébral OK Puis patiente de plus en plus cohérente Douleur contrôlée Pas d’anxiété Cicatrice propre, autres plaies stables Retour CRP < 10 mg/L

Traitement de sortie Pour le risque thrombotique Pour la TE Plavix ® 75 mg 0.0.1 Vercyte ® 25 mg 1.0.1 Kardégic ® 75 mg 0.1.0 Smecta ® SB Pour la douleur Trimébutine 100 mg 1.1.1 Durogésic ® 100 µg 1/48h Uvédose ® 100 000 UI 1/mois Oxynorm ® 20 mg 1.1.1.1 SB et systématiquement avant les soins Fragmine ® 5000 UI 1/j Laroxyl ® 8 gouttes le soir Doliprane ® 1g SB

Conclusion Sortie en HAD le 10 avril Eradication de l’infection Augmentation des doses de morphiniques Contrôle de la douleur Maintien plaquettes < 400 000 mm/3