Cas de pseudohypoparathyroïdie (PHP) MASSET Anthony

Plan Cas clinique Pseudohypoparathyroïdie (PHP) Conclusion Histoire du patient Observations Bilan phosphocalcique Diagnostic Pseudohypoparathyroïdie (PHP) Généralités Rappels sur la PTH Signes cliniques Signes biologiques Classification Traitement Conclusion

Cas clinique (1) Mr D, 27 ans, hospitalisé le 07/10/13 pour hypocalcémie persistante, recherche de l’origine de cette hypocalcémie Antécédents : Prématurité (7e mois) Retard mental modéré Hypocalcémie sévère (1,2 mmol/L) avec manifestations tétaniques en 2009, associé à une hyperparathyroïdie (PTH = 500 pg/mL) et hyperphosphatémie (2,22 mmol/L) Dysmorphie faciale Maladie de Fahr Normes : Calcémie = 2,1 – 2,62 mmol/L PTH = 10 à 65 pg/mL Phosphatémie = 0,80 à 1,45 mmol / L

Maladie de Fahr Maladie de Fahr = calcification des noyaux gris centraux

Cas clinique (2) En 2009, suspicion de syndrome de Di Georges : Malformations cardiaques Anomalie de la partie supérieure de la bouche Hypoplasie du thymus -> Déficit immunitaire sévère Hypocalcémie (dysfonctionnement des parathyroïdes) Août 2013 : consultation au CHU Amiens Sud Hypocalcémie persistante malgré traitement Hospitalisation prévue Di Georges = microdélétion du 22q11 Di Georges improbable car pas de déficit immunitaire sévère (IRM révèle des résidus thymiques !), et pas de malformation cardiaque

Cas clinique (3) Traitement à domicile : Un-alfa ® 0,25 µg le matin Alfacalcidol, pour l’hyperparathyroïdie prétendue Calcidose ® 500 mg : 2 par jour Calcium, traitement de l’hypocalcémie Kaléorid LP ® 1 000 mg : 2 le matin, 1 le soir Potassium, traitement de l’hypokaliémie Speciafoldine ® 5 mg : 1 le matin Acide folique, traitement de la carence en vitamine B9

Observations (1) Brachydactylie et brachymétatarsie des 4 et 5e rayons Anomalie buccale, avec présence de dent surnuméraire Anomalie buccale en faveur du Di Georges

Observations (2) Scanner cervico-thoraco-abdominopelvien Fond d’œil Pas d’anomalie des glandes parathyroïdes Présence d’un résidu thymique Présence de micro-calcifications de la médullaire rénale Fond d’œil Normal Résidu thymique et pas d’anomalie des parathyroïdes : en défaveur du Di Georges

Evolution du bilan phosphocalcique 2009 08/10/13 09/10/13 10/10/13 11/10/13 Calcium (mmol/L) N = 2,1 – 2,62 1,20 2,01 1,99 2,12 2,02 Phosphore (mmol/L) N = 0,80 – 1,45 2,22 1,08 1,32 1,22 1,24 25-OH Vit D (pg/mL) N = 15,9 – 55,6 11 48 ND PTH (pg/mL) N = 10 - 65 338 393,80 Calcitonine (pg/mL) N < 10 26 Calcitonine : Spécifiquement, elle réduit la calcémie, taux sanguin de calcium (faible action), de trois manières : principalement, elle inhibe les ostéoclastes, ce qui diminue la résorption osseuse et donc augmente le stockage du calcium dans l'os ; elle diminue l'absorption du calcium par le duodénum en diminuant l'activité de la vitamine D, donc action indirecte au niveau de l'intestin ; elle augmente l'excrétion du calcium par les reins. La majeure partie de la calcitonine du corps humain est produite dans les Cellules claires ou cellules C de la glande thyroïde. L’hypokaliémie faible (3,3 mmol/L) est rapidement régulée et reste aux alentours de 4,2 mmol/L pendant la durée de l’hospitalisation Pendant l’hospitalisation, arrêt de la supplémentation en potassium, phosphore et acide folique

Diagnostic Hypocalcémie chronique malgré supplémentation Taux de PTH très élevé malgré les glandes parathyroïdes normales Microcalcifications de la médullaire rénale Antécédents notables : retard mental modéré, bradydactylie et métatarsie, dysmorphie faciale et maladie de Fahr Diagnostic = pseudo-hypoparathyroïdie (PHP) de type Ia

Pseudohypoparathyroïdie Pas une pseudohypoparathyroïdie, mais DES pseudohypoparathyroïdies (PHP) Situations cliniques et biologiques où il y a résistance des tissus à la parathormone (PTH). Origine génétique Cinq types : Type Ia Pseudopseudohypoparathyroïdie Type Ib Type Ic Type II

Parathormone (PTH) Action au niveau du rein Action au niveau de l’os Stimulation de la transformation de la vitamine D en 1,25-(OH2)-Vit D Stimulation de la résorption rénale de Ca 2+ Inhibition de la réabsorption rénale de phosphate Action au niveau de l’os Favorise l’ostéolyse => libèration de Ca 2+ dans le sang Au niveau du rein stimulation de la transformation de la vitamine D en 1,25-dihydroxycholécalciférol, induisant une augmentation de l'absorption intestinale de calcium stimulation de la réabsorption rénale de calcium : La PTH augmente l’activité du canal TRPV5 (diffusion passive de calcium) et de la pompe Calcium-ATPase. La PTH se fixe sur un RCPG et entraine la formation de seconds messagers activant des PKA et PKC. inhibition de la réabsorption rénale de phosphate : La PTH, en activant des PKA et PKC, facilite l’endocytose du transporteur Na/P, il y a donc de moins en moins de transporteurs à la membrane. Le dernier effet s'explique par le fait qu'il empêche une augmentation de la concentration de phosphate suite à la résorption osseuse qui retarderait la libération de calcium par l'os. Également, des concentrations trop élevées de phosphate et de calcium simultanées dans le sang peuvent provoquer la précipitation de phosphates de calcium, ces cristaux risquant de boucher les capillaires. Au niveau de l'os : La PTH favorise l’ostéolyse ce qui permet la libération de Ca dans le sang. Les cellules cibles de la PTH dans l’os sont les monocytes sanguins (macrophages), précurseurs des ostéoclastes  : La PTH se fixe sur un récepteur membranaire des précurseurs des ostéoclastes et induit la libération de facteurs solubles comme M-CSF (Macrophages Colonie Stimulating Factor) qui agit sur une cellule souche pour aboutir à un pré-ostéoclaste. L’ODF (Osteoclast Differentiating Factor) permet la fusion des pré-ostéoclastes entre eux pour former un ostéoclaste. L’IL-6 intervient alors et permet la maturation de cet ostéoclaste et le rend actif.

Régulation de la PTH Captée par la membrane cytoplasmique des cellules-cibles Transmission du signal via un récepteur à la PTH Famille des récepteurs à 7 domaines transmembranaires Récepteur couplé à une protéine G

Récepteur de la PTH Protéine G Protéine kinase C Protéine kinase A

Signes cliniques d’une PHP Selon le type, seul signe clinique = ostéodystrophie d’Albright Petite taille Obésité Anomalies cervico-faciales (rondeur de la face, cou court) Anomalies des membres (brachydactylie, surtout 4 et 5e métacarpiens) Calcifications sous-cutanées Retard mental souvent associé

Ostéodystrophie d’Albright

Signes biologiques d’une PHP A cause de la résistance des tissus à la PTH : Hypocalcémie (parfois symptomatique : crises de tétanie, convulsions) Hyperphosphorémie Concentrations élevées ou normales de PTH

Les types de PHP

Origine génétique de la PHP Ia La grande variabilité phénotypique de la PHP Ia est le fait d’une empreinte génomique sur le gène GNAS1 : le phénotype est maximal si l’allèle muté est transmis par la mère, si l’allèle muté est transmis par le père, le phénotype est limité à l’OHA ( définissant la: les ARNm d’origine maternelle et paternelle sont exprimés de façon équivalent dans certains tissus ( comme les hematies) , alors que dans le rein, l’allèle maternelle s’exprime de façon prépondérante.

Traitements Confirmation du diagnostic Vérification de la résistance à la PTH : administration de Forstéo ® hors AMM et recherche de l’action de la PTH (non fait ici) Recherche d’une mutation du gène GNAS1 : envoi, après consentement, d’un échantillon sanguin au laboratoire de Kremlin-Bicêtre (fait ici) Surveillance annuelle pour PHP I : PTH, calcémie, phosphorémie, TSH Correction de l’hypocalcémie : Supplémentation en vitamine D (Calcitriol) Supplémentation en calcium (éviter la néphrocalcinose) Echographie rénale régulière (Enfants : surveillance courbe de croissance, dosage de l’hormone de croissance, et supplémentation si besoin) Le teriparatide est une molécule commercialisée aux États-Unis dans le traitement de l'ostéoporose. Elle a obtenu l'AMM européenne sous le nom de Forstéo*. C'est un polypeptide de 34 acides aminés correspondant à la séquence active de la PTH humaine. Administrée à haute dose en continu, la PTH a une action hypercalcémiante qui entraîne une dégradation osseuse. En revanche, administrée en discontinu, à raison de 20 µg/jour en sous-cutané, elle a une action inverse et stimule le remodelage osseux, en stimulant d'avantage les ostéoblastes que les ostéoclastes. Nephrocalcinose : Maladie caractérisée par l’augmentation de précipités de calcium dans les reins. Echo rénale : détection d’une néphrocalcinose

Conclusion Certains traitements peuvent être utilisés hors AMM afin de dépister des pathologies Exemple ici du Forstéo ® Des pathologies rares et méconnues peuvent mettre énormément de temps à être découvertes et ne bénéficient pas de traitement spécifique Incidence de la PHP : 0,79 / 100 000 (Orphanet)

Merci de votre attention !