Syndrome Myélodysplasique Mr Y: 25 ans 1m50 70kg IMC=33 Alix Vaissié

Antécédents 1ère consultation à l’âge de 2 ans pour épisodes convulsifs à la moindre fièvre (scanner cérébral, fond d’œil et LCR normaux) avec pancytopénie (myélogramme sans particularité) Traitement par acide valproïque Episodes épileptiques probablement à l’origine de son retard mental Nanisme harmonieux avec microcéphalie acquise Travaille en CAT

Circonstances de découverte Epistaxis bilatéral (séquelles d’éruptions cutanées de la jambe droite) Rectorragies intermittentes Gingivorragies Thrombopénie (plaquettes à 30 G/L) Anémie arégénérative (Hémoglobine à 10,1g/dL) Absence de syndrome tumoral périphérique

Facteurs étiologiques d’un syndrome myélodysplasique Chimiothérapie Toxiques : benzène, tabac Irradiations par rayons X Maladies hématologiques acquises: aplasie médullaire et hémoglobinurie paroxystique nocturne Maladies constitutionnelles: Syndrome de Down, de Fanconi ou de Kostmann =>Pas d’antécédents d’exposition aux toxiques, pas de tabac, pas d’alcool.

Numération Formule Sanguine GB : 11,2 G/L PNN: 6,8 G/dL Lymphocytes : 1,7 G/dL Monocytes : 0,2 G/dL Hb : 10 g/dL (N:13-17g/dL) Plaquettes : 37 G/L (N: 150-450 G/L) 4% de blastes TP correct FS: négatif => Anémie microcytaire hyperchrome arégénérative associée à une thrombopénie

Myélogramme

Myélogramme Observation du myélogramme après coloration MGG : détermination de la richesse globale de la moelle

Myélogramme Lignée lymphoïde : 6% Myéloblaste: 1% Promyélocyte: 2% Métamyélocyte neutrophile: 15% Myélocyte neutrophile: 17% PNN: 20% Myélocyte éosinophile: 1% Métamyélocyte éosinophile: 0% PN éosinophile: 1% PN basophile: 0% Lignée granulocytaire : 57% Lymphoblaste: 0% Lymphocytes: 5 Plasmocytes: 1% Lignée monocytaire : 4% Monocytes: 4% Macrophage: 0% Histocyte:0% Lignée érythrocytaire : 33% Lignée plaquettaire : Mégacaryocytes: présents Proerythroblaste: 0% Erythrocytes basophiles : 1% Eryhtrocytes polychromatophiles: 15% Erythrocytes acidophiles: 17% Cellules indifferénciées : 0%

Interprétation du myélogramme Moëlle riche Signes nets de dysérythropoïèse (asynchronisme de maturation nucléocytoplasmique, quelques érythroblastes binuclées) Signes importants de dysmégacaryopoièse (mégacaryocytes de taille diminuée au noyau peu fragmenté, présence de 2-3% de micro- mégacaryocytes Pas d’excès de myéloblastes montrant une dysgranulopoïèse minime Coloration de Perls : 6% de sidéroblastes (dont 1% de sidéroblastes en couronne) => En faveur d’un syndrome myélodysplasique de type multiligne.

CLASSIFICATION OMS Sang Moelle Anémie réfractaire Anémie, absence de ou rare blaste Dysplasie erythroblastique isolée, <5% de blaste, < 15% de sidéroblastes en couronne Cytopénie réfractaire avec dsyplasie multilignée Cytopénie (bicytopénie ou pancytopénie) absence ou rares blaste, pas de corps d’Auer Dysplasie dans >10% des cellules dans au moins 2 lignées, <5% de blaste, pas de corps d’Auer, <15% de sidéroblastes en couronne Anémie réfractaire avec sidéroblastes en couronne Anémie, absence de blastes Dysplasie érythroblastique isolée, <5% de blastes, > 15% de sidéroblastes en couronne Cytopénie réfractaure avec dysplasie multilignée et sidéroblastes en couronne Cytopénie (bicytopénie ou pancytopénie) absence ou rares blaste, pas de corps d’Auer, Dysplasie dans >10% des cellules dans au moins 2 lignées myéloïdes, <5% de blastes, pas de corps d’Auer, > 15% de sidéroblastes en couronne Anémie réfractaire avec excès de blaste 1 Cytopénies, <5% de blastes, pas de corps d’Auer, Dysplasie uni ou multilignée, 5 à 9% de blastes, pas de corps d’Auer Anémie réfractaire avec excès de blaste 2 Cytopénies, <20% de blastes, plus ou moins corps d’Auer, Dysplasie uni ou multilignée, 10 à 19 % de blaste, plus ou moins corps d’Auer Syndrome myélodysplasique avec délétion isolée du chromosome 5 Anémie avec plaquettose normale ou augmentée < 5% de blastes Mégacaryocutes normaux ou augmentés avec noyaux hypolobés, <5% de blastes, pas de corps d’Auer, Délétion isolée 5q Syndrome myélodysplasique non classée Cytopénies, absence ou de rare blastes, pas de corps d’Auer Dysplasie de la lignée granuleuse ou mégacaryocytaire, <5% de blastes, pas de corps d’Auer

Caryotype médullaire Caryotype complexe avec un clone pathologique à 45 chromosomes, une perte du Y, une translocation t(15,16), une monosomie 16, une addition du 20, une trisomie du 21 et une délétion 5q Obtention d’un score IPSS qui conditionnera le traitement

Score IPSS Score IPSS à 1,5 Bas risque : score=0 0,5 1 1,5 2 Blastose médullaire ≤ 5% 5 à 10% 11 à 20% 21 à 30% Caryotype Favorable Intermédiaire Défavorable Nombre de cytopénie 0 ou 1 2 ou 3 Score IPSS à 1,5 Bas risque : score=0 Risque intermédiaire 1 : score de 0,5 à 1 Risque intermédiaire 2 : score de 1,5 à 2 Haut risque : score ≥ 2,5 => Allogreffe en 1ère intention

Bilan pré-greffe Groupe sanguin : O+ Ac anti-HLA : négatif Sérologies virales : CMV: IgG+/IgM- EBV: IgG+/IgM anti VCA - et IgG anti EBNA – Syphillis, Toxoplasmose, VIH, VHB, VHC, HTLV 1 et 2 négatifs Echographie cardiaque : normale avec FEVG à 65% Epreuve fonctionnelle respiratoire : discret trouble respiratoire ventilatoire restrictif Consultation pneumologie, scanner des sinus et TAP, ostéodensitométrie et état nutritionnel sont normaux

Comorbidités Score Tumeur solide antérieurement présente 3 Maladies inflammatoires intestinales 1 Rhumatologique 2 Infection Diabète Rénale (modérée/sévère) Hépatique : -Légère - Modérée/Sévère Arythmie Cardiaque Maladie vasculaire cérébrale Valvulopathie Pulmonaire: - Modérée - Sévère Obésité Ulcère gastroduodénal Troubles psychiatriques TOTAL

Conditionnement Détruire les cellules souches hématopoïétiques du receveur et éliminer les cellules du système immunitaire Conditionnement par Busulfan de J-8 à J-4 : 0.8mg/kg 4 fois par jour et Cyclophosphamide à J3 et J2 : 60mg/kg Association d’une prophylaxie antibactérienne (pipéracilline+tazobactam), anti-herpétique (valaciclovir) et anti- fongique (posaconazole)

Cyclophosphamide Agent bialkylant : Effets indésirables : Blocage de la transcription et de la réplication de l’ADN Mutation induite : excision de la guanine et rupture de la chaîne d’ADN Libération de radicaux libres : cassure de la chaîne d’ADN Effets indésirables : Alopécie Digestifs : nausées, vomissements, mucites. Rénale : cystite hémorragique Insuffisance gonadique et stérilité

Busulfan Agent cytotoxique puissant et anti-alkylant bifonctionnel: libération de groupes méthanesulfonate produisant des ions carbonium qui peuvent alkyler l’ADN Effets indésirables: Troubles hépato-biliaires Infections Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux Induit 13% de GVH de grade I- II et 5% de grade III-IV

Allogreffe Cellules souches hématopoïétiques collectées chez un donneur sain pour ensuite, être transfusées au patient, après avoir affaibli voir détruit sa propre moëlle par conditionnement. Il est en foyer mais serait capable de prendre seul son traitement anti- rejet après l’allogreffe.

Donneurs compatibles Donneur familial: chaque membre de la fratrie a 1 chance sur 4 d’être compatible => Géno-identique Il a 2 sœurs majeures et 1 frère mineur Refus des 2 sœurs Le frère est trop jeune (pas assez de cellules hématopoïétique pour le don) Donneur non apparenté: à partir du registre international du don de moëlle: on recherche une compatibilité HLA 10/10, on accepte 9/10 => Phéno-identique

La greffe de moëlle osseuse Prélèvement par voir intra-osseuse: ponctions dans les os du bassin d’une quantité de moëlle osseuse calculée en fonction du poids du receveur Cytaphérèse : prélèvement des cellules souches périphériques par centrifugation du sang du donneur après stimulation par un facteur de croissance Sang de cordon : cellules souches hématopoïétiques => Le receveur reçoit alors en perfusion les cellules souches hématopoïétiques.

Prise de la greffe Une dizaine de jours est nécessaire pour reformer une moëlle suffisamment riche permettant au patient de sortir d’aplasie médullaire Pendant ce temps : chambre d’isolement (flux laminaire) Transfusion de plaquettes et de globules rouges Facteurs de croissance hématologique ?? Traitement des infections (neutropénie fébrile) Traitement immunosuppresseur (Méthotrexate : 15mg/m3 à J1 et 10mg/m3 à J3 et J6 + Ciclosporine 3mg/kg/j) => éviter la GVH chronique

Suivi post-greffe : GVH aiguë Jusqu’à J12 : aplasie, absence de GVH et apyrétique. A J12 : sortie d’aplasie (4 800 GB /mm3: 3 500 PNN/mm3, 200 Ly/mm3, 900 monocytes/mm3), apyrétique mais apparition d’une GVH cutanée à type d’érythème migrant (aisne/ jambe/ bras/ face) stade 1 A J13 : apparition d’une GVH digestive (diarhées : 1000 cc pendant la nuit, absence de sang dans les selles, douleurs abdominales) stade 2

GVH aiguë : Stades cliniques Peau (% surface du corps) Hépatique Taux bilirubine (micromol/L) Digestif (volume diarhée L/j) 1 Maculopapule < 25% 34-50 0.5-1 2 25-50% 51-102 1-1.5 3 + 50% Rash généralisé 103-255 >1.5 4 Erythrodermie généralisée avec vésicules et exfoliation >255 Douleurs sévères, iléus, présence de sang dans les selles

GVH Grade de Gluksberg Stade Peau Stade Foie Stade Intestin I 1 2 II 2 II 0-2 0-1 3 III 0-3 2-3 4 IV 0-4

Méthylprednisolone : 2mg/kg/j A J16 = plus de signe de GVH => Retour à domicile