Adaptation et Transition vers les Tumeurs en patho respiratoire

Adaptation Concerne la Muqueuse avant tout. Transformation de l’épithélium respiratoire cylindrique en épithélium malpighien. Phénomène appelé métaplasie: BENIN, Réversible, Mais premier pas vers de gros ennuis.

Métaplasie suite

Métaplasie (3) Définition : transformation réversible d’un type cellulaire différencié en un autre type, de morphologie et de fonction différentes. Mode d’adaptation de l’organisme à une « irritation » chronique (tabac, déficit en vitamine A et voies aériennes, ectropion endocol, bas œsophage et reflux, …)

Métaplasie (4) Conséquences de la métaplasie malpighienne respiratoire : –Meilleure protection contre l’agent irritant, mais : –Perte du film muco-ciliaire : Stagnation des mucosités alvéolaires Prolifération des agents pathogènes Rétention de polluants et toxiques

Métaplasie (5) Conséquences : –Encombrement –Sensibilité aux infections –Persistance des infections –Voie ouverte vers accumulation de cancérigènes.

Métaplasie (6) Mécanisme : –Reprogrammation des cellules souches –Sous l’effet du microenvironnement tissulaire: cytokines, facteurs de croissance, autres … –Cas particulier : carence (et excès) de vitamine A : l’acide rétinoïque régule directement la transcription des gènes régulateurs de différenciation via des recepteurs nucléaires

Transition vers une tumeur maligne Cliniquement indétectable Imagerie (radio standard, scanner, IRM, TEP,…) : inefficaces Moyens endoscopiques de suspicion : endoscopie de fluorescence Microscopie : par cytologie et histopathologie

Transition vers une tumeur maligne L’évaluation se fait actuellement en appréciant le degré d’anomalies cytologiques et architecturales de la muqueuse métaplasique. La morphologie des cellules peut être appréciée: –en cytologie –en coupes histologiques

Transition vers une tumeur maligne Recueil cytologique : –Expectoration : souvent contaminée par cellules inflammatoires, régurgitation oesophagienne.. –Aspiration bronchique : sous fibroscopie, plus ciblée Au laboratoire : –Étalement direct –Recueil en milieu liquide, fixation, filtration sur membrane

Cytologie : Avantages: Technique simple Examen sensible Inconvénients: Information limitée par l’absence d’architecture : invasion??? Pièges (infection virale), donc peu spécifique Demande un examinateur très entrainé

Cyto cancer ou précancer bronchique

Transition vers une tumeur maligne Recueil histologique : –Biopsies : Per-fibroscopie Transpariétales (très rares dans ce contexte) Guidées éventuellement par fluorescence –Technique au laboratoire (8/24h): fixation au formol (idéalement en salle d’endoscopie) 4 heures minimum Déshydratation, éclaircissement, imprégnation Inclusion en paraffine, coupe et colorations

Histopathologie Avantages: Vision de l’architecture Matériel résiduel disponible dans le bloc Possibilité de Bio.Mol. Inconvénients: Technique plus complexe Coût Difficile de prélever les contingent alvéolaire (b. trans- bronchique)

Résultats Le pathologiste est donc prié de dire si: –Présence ou non de métaplasie malpighienne –Présence et gravité des atypies des cellules épithéliales –Risque de transformation cancéreuse infiltrante: très difficile à prévoir –Cancer infiltrant

Lésions précancéreuses Trois grands cadres topographiques et phénotypiques, correspondant aux trois cancers principaux : –Dysplasie malpighienne (bronches), précurseur du carcinome épidermoïde. –Hyperplasie adénomateuse atypique (alvéoles surtout), précurseur de l’adénocarcinome. –Hyperplasie neuro-endocrine (bronche surtout), précurseur du carcinome à petites cellules (CPC).

Dysplasie malpighienne

Hyperplasie adénomateuse atypique

Hyperplasie neur-endocrine diffuse

Lésions précancéreuses Des tentatives de classification microscopique sont proposées : – depuis des décennies, – peu reproductibles d’un observateur à l’autre, – en général sous forme d’une échelle en trois points. Tendance aux échelles en deux points, Mais valeur contestable

Lésions précancéreuses Par commodité, en particulier pour le C épidermoïde, on parle de : –Dysplasie –Carcinome in situ (contenu par m. basale, non invasif) –Puis forme invasive (nouvelle transition) –Schéma non applicable en pratique au CPC

Lésions précancéreuses Oncobiologie moléculaire Pas de voie simple, univoque de cancérisation. Variable d’un individu à l’autre, pour le même type histologique Les quatre voies classiques peuvent intervenir.

Lésions précancéreuses : Les quatre voies classiques peuvent intervenir Proto-oncogènes promoteurs de tumeur Proto-oncogènes suppresseurs de tumeur Gènes régulateurs de l’apoptose Gènes réparateurs de l’ADN

Génomique des cancers broncho- pulmonaires Les champions : c-MYC, KRAS, EGFR,c- MET, c-KIT Suppresseurs inactivés : p53,RB1, p16, et multiples loci du chromosome 3p. Télomérase activée dans 80% des cas Voie m-TOR dans 30% des cas (CE et ADK)

Génomique des cancers broncho- pulmonaires (2) Fréquences variables dans différents types de cancer : CPC : RB, Bcl2, p53, 3p, MYC, c-KIT CE et ADK : p16, p53, KRAS, EGFR, ALK- EML

Quatre grands types de cancer Carcinome épidermoïde Adénocarcinome Carcinome à petites cellules (neuro- endocrine) Carcinome à grandes cellules (+/- neuro- endocrine) Autres cancers : marginaux en nombre

En clinique on oppose CPC : évolution rapide, métastases précoces et fréquentes, grande chimiosensibilité initiale CBNPC : moins souvent métastatique, moins chimio- (et moins radio-) sensible

C Epidermoïde Homme fumeur (98%) 50 ans Sans filtre Masse endobronchique et infiltrante proche du hile Nécrose centrale et cavitation Histologie : +/- différencié et mature Extension endovasculaire et ganglionnaire fréquente

C Epidermoïde

Adénocarcinome Femme +/- fumeuse (75%) 40 ans Bout filtre (intox distale par petites particules), incidence en augmentation Central ou souvent périphérique Petite tumeur, chirurgie curative? Multifocal souvent Un marqueur spécifique en immunomarquage : TTF1

Adénocarcinome

Adénocarcinome (2) Forme particulière : carcinome à cellules lépidiques (ex-bronchioloalvéolaire) –Distal –Moins lié au tabac –Curable –Dissémination aérienne et greffes (récidives)

C à cellules lépidiques

CPC Homme fumeur (99%) « Complexe médiastino-pulmonaire » révélateur : tumeur pulmonaire étendue et adénopathies massives Ou syndrome paranéoplasique Multiples métastases au bilan d’extension pré-thérapeutique

CPC

Carcinome à Grandes Cellules Moins de dix pour cent des cas Ni épidermoïde ni glandulaire Grandes cellules en nappes Parfois d’architecture et de phénotype neuro-endocrine (cordons, travées, chromo+, synapto+) Mauvais…