CAS CLINIQUE Leucémie aigüe myéloïde Laboratoire d’hématologie Tueur Giulia

I. Généralités sur les LA 1. Définition 2 I. Généralités sur les LA 1. Définition 2. Physiopathologie et clinique 3. Démarche diagnostique 4. Traitement II. Cas clinique 1. Présentation 2. Antécédents 3. Biologie

Généralités sur les LA Définition : LA = Hémopathie maligne  Etat d’insuffisance médullaire dû à un envahissement de la moelle par des progéniteurs bloqués à un stade indifférencié = Blastes Prolifération de blastes lymphoïdes = LA L Prolifération de blastes myéloïdes = LA M Classification des LAM selon la maturation et la lignée des blastes myéloïdes LAM 1 et 2 : peu différenciées LAM 3 : LA promyélocytaire LAM 4 : LA myélomonoblastique LAM5 : LA monoblastique LAM6 : Erythroblastique LAM7 Megacaryocytaire

LAM 3 : Physiopathologie Prolifération maligne des blastes Due à une translocation entre le chromosome 15 et le chromosome 17 : t(15,17) Apparition d’un gène PML-RAR (promyélocytes leukémia – retinoïd acid receptor) responsable de la prolifération Relargage de substances pro-coagulantes par les promyélocytes  Apparition d’une CIVD

Clinique Envahissement médullaire  Signes d’insuffisance médullaire Signes d’anémie : Dyspnée, pâleur cutanéo-muqueuse, asthénie… Signes de thrombopénie : gingivorragies, épistaxis Signes de leucopénie : infections Signes de syndrome tumoral : ADP, hépatomégalie, splénomégalie Signes de CIVD : Purpura

Démarche diagnostique d’une LA Frottis : 1. Clinique 2. Hémogramme + Frottis : Anémie Thrombopénie Hyperleucocytose avec majorité de blastes Ou leucopénie (si blastes bloqués dans la moëlle) 3. Myélogramme  20% de blastes (définition OMS) Cytochimie : MPO, Estérases 4. Caryotype ou FISH : Recherche t(15,17) 5. Biologie moléculaire : recherche transcrit PML-RAR 6. Immunophénotypage des lymphocytes Corps d’Auer en fagots

Traitement En 4 phases : Induction Consolidation Entretien Réduction blastique Aplasie Régénération de cellules saines Rémission complète = Absence de signes cliniques, < 5% blastes dans MO, NFS normale Consolidation Entretien + Intensification si pas d’obtention de rémission complète après induction

Cas clinique : Présentation Consultation le 07/10/13 en hématologie clinique Suivi d’une LAM 3 diagnostiquée en janvier 2013 Enfant de 15 ans Bilan sanguin réalisé à cette occasion

Antécédents Janvier 2013 : Consultation pour : Asthénie notable depuis 2-3 mois Lésions inflammatoires au niveau des bourses, angine Fébricule (38,8°C) Adénopathies cervicales et inguinales

Biologie (Janvier 2013) HEMOGRAMME : Anémie (Hb = 10,8 g/dl) Thrombopénie (Plaquettes = 39 000/mm3) Numération leucocytaire : Agranulocytose (300 PNN/mm3) 65% de blastes Bilan biochimique et infectieux normaux (Sd inflammatoire avec CRP à 27 mg/l) Myélogramme, caryotype, BM et immunophénotypage : Diagnostic de LAM 3 à haut risque (GB > 10 000/mm3), PML-RAR alpha positif Bilan d’hémostase : TP : 39%, TCA : 29/32, Fibrinogène : 1,8 g/L, D-dimères + et thrombopénie  CIVD

Traitement : protocole ICC-APL En 3 phases : Induction : Débutée 29/01/13 ATRA : Inhibiteur du récepteur de l’acide rétinoïque (agent différenciant dérivé de la vitamine A) EI : ATRA syndrome, thromboses, tératogène Idarubicine : Anthracycline DXM (5j) : Corticoïdes en prévention du syndrome ATRA (ATRA = maturation des promyélocytes en PNN  Risque d’hyperleucocytose)

ATRA syndrome A J4 après début de la phase d’induction : Patients à risque : > 10 000 GB/mm3 Dû à la différenciation des promyélocytes  Production de cytokines   perméabilité capillaire  Fuite de liquide depuis sang vers milieu intersitiel A J4 après début de la phase d’induction : Prise de poids OMI Toux Crachats avec filets de sang Suspicion ATRA syndrome Arrêt ATRA 3 j et augmentation DXM Régression à J5

Fin d’induction Episode fébrile : Traité par ATB IV + Prévention des V par Zophren (sétron) et des infections par Fungizone + Bactrim (anti fongique + anti bactérien-anti parasitaire) Négativation du transcrit moléculaire en fin de phase d’induction + obtention d’une RC Passage en phase de consolidation

Phases de consolidation : Consolidation n°1 : Mars-Avril 2013 Consolidation n°2 : Avril 2013 Consolidation N°3 : Mail 2013 -Aracytine (Antimétabolite pyrimidique) -ATRA -Mitoxantrone -Idarubicine (Anthracycline) Persistance rémission cytologique et moléculaire Phase d’entretien : Débuté le 19/06/13 MTX (Antifolates) + 6 mercaptopurine (anti métabolite purique)

Aracytidine Anti-cancéreux  Anti métabolite anti pyrimidique MA : Analogue nucléosidique de la cytosine Dans ADN : cytosine + désoxyribose = désoxycytidine Aracytotidine : cytosine + arabinose Inhibition compétitive de l’ADN polymérase EI : Toxicité médullaire et hématologique N, V, alopécie

Mitoxanthrone Molécule apparentée aux anthracyclines Inhibiteur de la topo-isomérase II Topo-isomérases  Assurent la spiralisation et déspiralisation de l’ADN (micro-coupures puis réparation) Inhibiteurs de topo-isomérase = inhibition de la réparation = coupure définitive de l’ADN EI : troubles hématologiques et cardiaques (mais moindres par rapport aux anthracyclines)

Idarubicine Appartient aux anthracyclines = grosses molécules qui s’intercalent entre les bases de l’ADN Inhibent la topo-isomérase II + production de radicaux libres Toxicité pour les cellules déficitaires en SO dismutase SO dismutase : catalyse transformation de O2- (superoxyde) en H2O2  TOXICITE CARDIAQUE ET CELLULES CANCEREUSES

MTX Anti métabolite : Anti folique Inhibiteur de la DHFR : Empêche transformation du DHF en THF qui permet le passage de l’uracile en thymidine. Empêche la synthèse de l’ADN Toxicité digestive (N, V, D, mucites), rénale, pulmonaire, hépatique, tératogène Associer acide folique + hydratation alcaline pour éviter précipitation du métabolite dans les urines NFS, bilan hépatique et rénale / semaine

6 mercaptopurine Anti métabolite de la famille des anti puriques. Analogue de l’hypoxanthine : inhibiteur de l’HGPRT (Hypoxanthine  IMP) Inhibition de la synthèse de novo des bases azotées Incorporation dans l’ADN : inhibiteur ADN polymérase Toxicité hématologique, rénale et hépatique.

Octobre 2013 : 5ème mois d’entretien (MTX, 6 MP) Myélogramme = persistance rémission cytologique et moléculaire BIOLOGIE (15/10) : GB : 1,7 x 103 /mm3 (6% PNN, 2% Eos, 1% Baso, 61% Lymph, 30% Mono) GR : 4,1 x 106 /mm3 Hb : 14 g/dl Ht : 39,2% VGM : 95,4 fl TCMH : 34,1 CCMH : 35,7 Plaquettes : 178 000/mm3  Patient en agranulocytose (102 PNN/mm3) : Poursuite de la prophylaxie par fungizone et Bactrim.