Médicaments et grossesse Quels risques? Valérie GRAS, CRPV d’Amiens 05/10/2012

Thalidomide et phocomélies (années 1960) DRAMES HISTORIQUES ….. Thalidomide et phocomélies (années 1960) Sédatif et antivomitif depuis 1955

• Exposition à un agent tératogène Interrogations et inquiétudes : THALIDOMIDE Paradoxe : prises non négligeables: Étude HIMAGE (Thérapie 2003 ; 58 : 505-11). 911 grossesses - 93,3% ont reçu des méd, en moyenne 10,9 (3,5 1tr, 4,2 2tr; 3,9 3tr); - 4,6 % = médicaments CI (27= AINS lors du 3ième tr, misoprostol:1, tétracyclines: 5, estriol =3) En moyenne 10 médicaments différents, dont dans 5% CI - Automédication ! - Grossesse non connue

- Pathologie connue - Désire une grossesse - Femme traitée - Diagnostic de grossesse - Pathologie ou Malformation - relation médicament ?

•La mère est prioritaire Règle n°1 •La mère est prioritaire •Si un traitement s’avère potentiellement délétère pour le fœtus mais vital pour la mère, il doit être prescrit après discussion

Au moment de la délivrance d’une AMM, seule les données pré-cliniques concernant l’animal sont disponibles Données sur la reproduction obligatoires depuis l’affaire du thalidomide…3 espèces activité sexuelle et fertilité étude sur la descendance (tératogénicité et foetotoxicité) effets périnataux Donc finalement beaucoup de médicaments sont contre-indiqués ou déconseillés sur le seul principe de précaution… donc, sans réelle preuve de leur danger pendant la grossesse

Seule l’expérience clinique permettra de préciser le profil de tératogénicité

Quel libellé pour la rubrique «grossesse» du Vidal? Absence de libellé Libellé proposé par le laboratoire Libellé revu par le groupe «reproduction, grossesse et allaitement» de l’AFSSAPS Contre-indiqué Déconseillé Préférable d’éviter, par prudence Envisageable Peut être utilisé

…Mais tous les médicaments ne sont pas dans le Vidal…

Libellé officiel = Résumé des caractéristiques du produit (RCP) http://ansm.sante.fr/

http://ansm.sante.fr/ les cahiers de l’ANSM (ex AFSSAPS)

03.22.08.70.96 03.22.08.70.95 http://www.lecrat.org/

Risque Médicament “Naturel” Pathologie Type (pharmacologie, pharmacocinétique …) Période d’exposition Durée d’exposition Age Génétique… Pathologie Certaines maladies (HTA, diabète, épilepsie…) État nutritionnel

Quelques éléments de pharmacocinétiques

• La mère Paramètres modifiés Conséquences Diminution de la motilité gastrique et du péristaltisme intestinal Constipation Augmentation du pH gastrique Modification de l’absorption de certains médicaments Hyperventilation pulmonaire Augmentation de la concentration des agents inhalés Augmentation du volume sanguin (près de 50% à terme) Diminution de la fixation protéique et donc augmentation du taux de substance libre Augmentation du débit sanguin rénal et de la vitesse de filtration glomérulaire Accélération de l’élimination des substances à voie d’élimination rénale Contrôle plus fréquent des concentrations plasmatiques de certains médicaments

• Le placenta - N’est pas une barrière protectrice et son épaisseur diminue en fin de grossesse Zone d’échanges materno-foetaux - Le passage se fait surtout par diffusion passive - Seules les molécules de haut poids moléculaire, comme l’héparine ou l’insuline ne la traversent pas

• Le fœtus - Particularités de sa circulation (shunt partiel du foie, court-circuit poumons) ; SNC +++ - Faibles capacités métaboliques et liquide amniotique dégluti : accumulation possible de certains médicaments ou métabolites Canal artériel Foramen oval

• Le nouveau-né Le (CA) se contracte sous l’ effet de l’ O2 et de la chute du taux des PG E2. fermeture du CA en quelques semaines - Pendant la vie utérine, l’organisme maternel est « L’ORGANE EPURATEUR » - Dès la section du cordon, le nouveau-né doit épurer les thérapeutiques maternelles avec ses propres mécanismes épurateurs immatures !!!!! aux substances prises en fin de grossesse ou aux médicaments à longue demi-vie

Qu’est-ce que le risque tératogène ?

- Déficit et déviation fonctionnelle DOIT ETRE PRIS AU SENS LARGE : C’est une altération du développement qui peut se manifester par : - Mort in Utero - Malformation - Déficit et déviation fonctionnelle TAUX DE MALFORMATION CONGENITALE DANS LA POPULATION GENERALE EST DE 2 à 3% - Étiologies médicamenteuses : 4 à 5% - Inconnues ++++ Même en dehors de toute prise médicamenteuse le risque 0 n’existe pas

Les différentes périodes de risques

Exposition Durée d’exposition  Durée de Prise Il est essentiel de déterminer la période d’exposition par rapport au terme de la grossesse. La période d’exposition ne se résume pas au moment de prise du médicament

Périodes de Risque J 60 J 0 J 240 J 12

Périodes de Risque J 0 • Avant la conception J 240 J 12 J 60

Quels médicaments? Médicaments à demi-vie longue Médicaments susceptibles d’endommager le matériel génétique des cellules germinales au niveau génique et/ou chromosomique.

Périodes de Risque J 0 J 240 J 12 J 60 Avant l’implantation « LOI DU TOUT OU RIEN » Echanges materno-fœtaux peu importants « RETENTISSEMENT DE L’AGENT EXOGENE SUR L’EMBRYON FAIBLE » J 240 J 12 J 60

Périodes de Risque J 0 J 240 J 12 J 60 La période embryonnaire (13ème au 56ème jour post-conceptionnel) ORGANOGENESE OU MORPHOGENESE J 60

Dérivés de la vitamine A ROACCUTANE®, CURACNE®… et syndrome polymalformatif Il y a encore des grossesses sous isotrétinoïne!!!!

Embryopathie due à l ’exposition aux rétinoïdes anomalies SNC (hydrocéphalie, microcéphalie), anomalies des oreilles (microtie, anotie, absence de conduit auditif externe), anomalies cardiovasculaires (tétralogie de Fallot, transposition des gros vaisseaux)

IMPORTANCE DE LA DEMI-VIE Roaccutane : t1/2 = 4j Soriatane : t1/2 = 100j Après une prise unique combien de temps le médicament sera t-il présent dans l’organisme maternelle ?

Valproate de sodium : Risque malformatif x2 à 5 /population générale DEPAKINE®, DEPAKOTE®, DEPAMIDE®, MICROPAKINE® Risque malformatif x2 à 5 /population générale Hypoplasie de l’étage moyen: 60% Narines antéversées avec ensellure nasale large ou plate: 50% Anomalies modérées des oreilles (46%) Philtrum long et convexe (43%) Epicanthus (30%) Bosses frontales marquées et rapprochées (17%) Anomalies musculo-squelettiques: 65% (gène Hox) Anomalies génitales: 30% (hypospadias) Anomalies cardiaques: 20% (CIV, CoA) Myéloméningocèle: 1 à 5% (incidence x10) Développement psychomoteur: Retard des acquisitions et hypotonie chez 90% des enfants A long terme: retard portant sur le QI verbal: 20%, retard mental: 10% FLP? 4% 2% à 3% des cas Facteur de risque : dose>1g/j Période critique : 4 à 6SA

Diéthylstilbestrol -adénocarcinome du col et du vagin à cellule claires (1971) -malformation du col et du corps utérus -stérilité… Oestrogène de synthèse utilisé pour prévenir les avortements spontanés et les hémorragies gravidiques (1948-1977)

Périodes de Risque J 0 J 240 J 12 J 60 La période fœtale (à partir de la fin du 2ème mois) J 60

Toxicité Directe AINS fin de grossesse Rappels physiologiques: L’appareil cardio-pulmonaire et la fonction rénale du fœtus sont en place dès l’organogenèse (2 premiers mois de grossesse). Puis maturation progressive tout au long de la grossesse. Toxicité fœtale et/ou néonatale des AINS = Cardiaque et/ou rénale.

Toxicité Directe AINS fin de grossesse Insuffisance rénale fœtale et/ou néonatale, transitoire ou définitive pouvant entraîner la mort (+/- oligoamnios) Constriction in utero du canal artériel pouvant entraîner : une mort fœtale in utero une insuffisance cardiaque et/une hypertension artérielle pulmonaire parfois mortelle CI à partir du 6ème mois de grossesse

AINS locaux ?

Cas d’exposition professionnelle (1): Femme de 34 ans, kinésithérapeute. Primigeste. Evénement: à l’échographie morphologique systématique à 22 SA: constatation d’un oligoamnios sévère avec diminution des mouvements actifs. Anamnèse: utilisation professionnelle de Nifluril gel: acide niflumique, 2 à 3 fois par semaine, application sans gant pour des massages chez des patients. Modification espacement

Cas d’exposition professionnelle (2): Arrêt de l’exposition, retour du liquide amniotique à la normale à 25 SA. Accouchement après une grossesse normale à 41 SA: Garçon de 4.5 kg. Bilan normal à la naissance. NIFLUGEL Gel à 2,5% A Niflumique résorption cutanée = 20%

Toxicité Directe IEC et ARAII Foetopathie stéréotypée Anomalie de l’ossification des os du crâne Insuffisance rénale fœtale et néonatale oligurique (dysgénésie tubulaire rénale) Oligoamnios +/- malformation de la face et des membres +/- RCIU Hypoplasie pulmonaire Rôle central de l’inhibition des effets de l’angiotensine II

Toxicité Directe IEC et ARAII 4.6 grossesse et allaitement Déconseillée au 1er T Contre-indication pendant les 2ème et 3ème T.

Périodes de Risque - Toxicité néonatale par accumulation - Syndrome de sevrage J 0 J 240 J 60

Syndrome d’imprégnation (1) : Sédatifs : benzodiazépines « floppy infant syndrom » Forme modérée Hypotonie axiale, baisse de réactivité Somnolence Troubles de la succion Mauvaise courbe pondérale Troubles de la thermorégulation Forme sévère Dépression respiratoire Apnée

Syndrome d’imprégnation (2) : Antihypertenseurs : Béta-bloquants Hypotension Bradycardie Risque d’inadaptation à l’effort entraînant un bas débit. Hypoglycémie

Périodes de Risque - Toxicité néonatale par accumulation - Syndrome de sevrage J 0 J 240 J 60

Substances concernées Principalement celles qui entraînent des pharmacodépendances Opiacés: Héroïne, Méthadone, Subutex°, Codéine… Cocaïne Barbituriques Benzodiazépines Alcool

Syndrome de sevrage néonatal Signes cliniques Troubles neurologiques Pleurs importants, Cris aigus, Hyperactivité, Hypertonie, Tremblements, Convulsions, Insomnies… Troubles digestifs Troubles succion, Diarrhées, Vomissements  risque de déshydratation, perte de poids Troubles respiratoires Tachypnée, Apnées, Cyanose Troubles généraux Fièvre, Hypersudation

POUR CONCLURE

- La question principale : est-il nécessaire de traiter ? Aucun médicament ne doit être considéré comme 100 % anodin Mais Aucun médicament 100 % tératogène - Importance de la consultation pré-conceptionnelle - Traitement le plus court possible avec posologies les plus faibles Éviter les associations médicamenteuses - Éviter de prescrire une molécule récemment commercialisée - Prévenir l’équipe pédiatrique pour la prise en charge néonatale - Evaluation du risque Les données cliniques évoluent avec le temps Chaque cas est particulier… Utiliser des sources d’informations fiables

Cas clinique

Madame B… âgée de 35 ans vous appelle affolée le 04/06/2006 Madame B… âgée de 35 ans vous appelle affolée le 04/06/2006. Elle vient de lire sur la notice du médicament que la Noroxine® était déconseillée pendant la grossesse. Pour une infection urinaire basse alors que sa grossesse était méconnue vous lui avez prescrit de la Noroxine® 400mg/jour pendant 10 jours du 30/04/2006 au 10/05/2006. La date de dernières règles est le 02/04/2006.

http://ansm.sante.fr VIDE Une atteinte des cartilages articulaires a été mise en évidence chez de jeunes animaux et chez l’enfant traités directement en post-natal par certaines quinolones (toxicité juvénile).

Que répondez-vous à cette patiente ? Argumentez. Environ 4-6 SA Toxicité animale : cartilage de conjugaison jeunes animaux CI en période de croissance chez l’enfant Déconseillé par principe pendant la grossesse Ici exposition avant chondrogénèse (8 SA) Période brève d’exposition Rassurez la patiente