Adaptation cardio-respiratoire néonatale P. TOURNEUX Le 01/10/2013

Adaptation néonatale du nouveau-né Augmentation du débit pulmonaire Etablissement d’une CRF Hémodynamique Respiratoire

Anténatal Na+ Na+ Na+ Na+ Na+ Na+ Absence interface air-eau Eau intra-alvéolaire Na+ intra-alvéolaire Na+ Na+ Na+ Na+ Na+ Na+ Résistances vasculaires pulmonaire élevées

Néonatal Surfactant Na+ Na+ Na+ Na+ Na+ Na+

Néonatal Na+ Na+ Na+

Adaptation respiratoire néonatale Synthèse de surfactant Résorption de liquide alvéolaire pulmonaire: établissement d’une CRF a) Pompes Na+/K+ ATPase b) Pic de catécholamines néonatal c) pression intra-alvéolaire d) Pression inspiratoire positive Choc septique NNé: 29% DC (Han YY, 2003) Inhalation méco nécessitant ventilation 6,4% DC. Tous les centres utilisent le NO si Hypoxémie réfractaire (Nolent P 2004) La dopamine augmente également les PAP et le rapport PAP/PAS La dopamine est le vasopresseur le plus utilisé. Des échecs de traitement du choc malgrè des fortes doses de dopa ont été rapportées

Synthèse du surfactant Surfactant layer Choc septique NNé: 29% DC (Han YY, 2003) Inhalation méco nécessitant ventilation 6,4% DC. Tous les centres utilisent le NO si Hypoxémie réfractaire (Nolent P 2004) La dopamine augmente également les PAP et le rapport PAP/PAS La dopamine est le vasopresseur le plus utilisé. Des échecs de traitement du choc malgrè des fortes doses de dopa ont été rapportées

Pierre-Henri Jarreau, juin 2005

Myéline tubulaire feuillets Pierre-Henri Jarreau, juin 2005

Pierre-Henri Jarreau, juin 2005

Tension de surface ΣF = 0  énergie E=σS Pour augmenter la surface du liquide, il faut faire remonter des molécules  énergie E=σS σ = cste pour liquide et température données = tension de surface Pierre-Henri Jarreau, juin 2005

F F = 2 σ/R Loi de Laplace F F r r F F F R R F Forces de rétraction Selon la loi de Laplace, les pressions transalvéolaires (gradient de pression entre l'intérieur et l'extérieur de l'alvéole = force de rétraction ) sont inversement proportionnelles au rayon de l'alvéole : - Plus l'alvéole est de petit volume, plus elle aura tendance à se collaber ; - Plus l'alvéole est de grand volume, plus il sera facile d'augmenter son volume (tant que le volume maximal n'est pas atteint) Exemple = ballon de baudruche R R F L Storme, CHRU Lille

Adaptation respiratoire néonatale Synthèse de surfactant Résorption de liquide alvéolaire pulmonaire: établissement d’une CRF a) Pompes Na+/K+ ATPase b) Pic de catécholamines néonatal c) pression intra-alvéolaire d) Pression inspiratoire positive Choc septique NNé: 29% DC (Han YY, 2003) Inhalation méco nécessitant ventilation 6,4% DC. Tous les centres utilisent le NO si Hypoxémie réfractaire (Nolent P 2004) La dopamine augmente également les PAP et le rapport PAP/PAS La dopamine est le vasopresseur le plus utilisé. Des échecs de traitement du choc malgrè des fortes doses de dopa ont été rapportées

Adaptation respiratoire du nouveau-né prématuré Volume Pulmonaire (ml/kg) 80 T 80 T 60 T 90 T120 T 50 T110 T100 T 70 T 45 T 10 T 5 T 0 T 20 T 15 T 25 T 35 T 40 T 30 70 60 50 40 30 T30 T60 T90 T120 min Variation NDG (%) = Eau Pulmonaire Choc septique NNé: 29% DC (Han YY, 2003) Inhalation méco nécessitant ventilation 6,4% DC. Tous les centres utilisent le NO si Hypoxémie réfractaire (Nolent P 2004) La dopamine augmente également les PAP et le rapport PAP/PAS La dopamine est le vasopresseur le plus utilisé. Des échecs de traitement du choc malgrè des fortes doses de dopa ont été rapportées -20 -15 -10 -5 5 -25 T30 T60 T90 T120 min

Adaptation respiratoire néonatale Synthèse de surfactant Résorption de liquide alvéolaire pulmonaire: établissement d’une CRF a) Pompes Na+/K+ ATPase b) Pic de catécholamines néonatal c) pression intra-alvéolaire d) Pression inspiratoire positive Choc septique NNé: 29% DC (Han YY, 2003) Inhalation méco nécessitant ventilation 6,4% DC. Tous les centres utilisent le NO si Hypoxémie réfractaire (Nolent P 2004) La dopamine augmente également les PAP et le rapport PAP/PAS La dopamine est le vasopresseur le plus utilisé. Des échecs de traitement du choc malgrè des fortes doses de dopa ont été rapportées

Na+ Na+ Na+ PII Na+ Na+ Na+ Na+ Alvéole Interstitium Pompe Na/K ATPase Canaux Na+ Alvéole PII Pompe Na/K ATPase β-récepteur Na+ Interstitium Na+ Na+ Na+

Catécholamines Na+ Na+ Na+ PII Na+ Na+ Na+ Na+ Alvéole Interstitium Canaux Na+ Alvéole PII Pompe Na/K ATPase β-récepteur Na+ Interstitium Na+ Na+ Catécholamines Na+

Adaptation respiratoire néonatale Synthèse de surfactant Résorption de liquide alvéolaire pulmonaire: établissement d’une CRF a) Pompes Na+/K+ ATPase b) Pic de catécholamines néonatal c) pression intra-alvéolaire d) Pression inspiratoire positive Choc septique NNé: 29% DC (Han YY, 2003) Inhalation méco nécessitant ventilation 6,4% DC. Tous les centres utilisent le NO si Hypoxémie réfractaire (Nolent P 2004) La dopamine augmente également les PAP et le rapport PAP/PAS La dopamine est le vasopresseur le plus utilisé. Des échecs de traitement du choc malgrè des fortes doses de dopa ont été rapportées

< < Gradient de Pression P. pleurale P. interstitium P. alvéolaire

Alvéole -> Interstitium -> Vaisseaux Volume Pulmonaire (ml/kg) 80 0,0 10,0 20,0 30,0 40,0 50,0 60,0 70,0 T0 T120 CRF Eau pulmonaire Tissu pulmonaire min Volume (mL/kg) 42±6 63±18 70 60 50 40 30 T30 T60 T90 T120 Variation NDG (%) = Eau Pulmonaire Choc septique NNé: 29% DC (Han YY, 2003) Inhalation méco nécessitant ventilation 6,4% DC. Tous les centres utilisent le NO si Hypoxémie réfractaire (Nolent P 2004) La dopamine augmente également les PAP et le rapport PAP/PAS La dopamine est le vasopresseur le plus utilisé. Des échecs de traitement du choc malgrè des fortes doses de dopa ont été rapportées -20 -15 -10 -5 5 -25 T30 T60 T90 T120 min

Adaptation respiratoire néonatale Synthèse de surfactant Résorption de liquide alvéolaire pulmonaire: établissement d’une CRF a) Pompes Na+/K+ ATPase b) Pic de catécholamines néonatal c) pression intra-alvéolaire d) Pression inspiratoire positive Choc septique NNé: 29% DC (Han YY, 2003) Inhalation méco nécessitant ventilation 6,4% DC. Tous les centres utilisent le NO si Hypoxémie réfractaire (Nolent P 2004) La dopamine augmente également les PAP et le rapport PAP/PAS La dopamine est le vasopresseur le plus utilisé. Des échecs de traitement du choc malgrè des fortes doses de dopa ont été rapportées

Pression inspiratoire positive 30 Pression 0.4 sec Volume CRF Temps

F = 2 σ/R Naissance PPC = 0 Loi de Laplace PPC = 6 PPC = 6 tardive Intérêts d'un traitement prophylactique ou précoce de la MMH. Argument essentiel = une pression modérée dans les voies aériennes peut suffire pour prévenir ou ralentir le collapsus alvéolaire alors que des pressions élevées sont nécessaire pour recruter le poumon (cf loi de Laplace). Intérêt d’une PEP initiale = CPAP dès la salle de naissance et continue

Adaptation respiratoire néonatale: à retenir +++ L’établissement d’une capacité résiduelle fonctionnelle va nécessiter: La présence de surfactant en quantité suffisante (maintient du volume alvéolaire) Choc septique NNé: 29% DC (Han YY, 2003) Inhalation méco nécessitant ventilation 6,4% DC. Tous les centres utilisent le NO si Hypoxémie réfractaire (Nolent P 2004) La dopamine augmente également les PAP et le rapport PAP/PAS La dopamine est le vasopresseur le plus utilisé. Des échecs de traitement du choc malgrè des fortes doses de dopa ont été rapportées

Adaptation respiratoire néonatale: à retenir +++ L’établissement d’une capacité résiduelle fonctionnelle va nécessiter: La présence de surfactant en quantité suffisante (maintient du volume alvéolaire) La résorption de liquide alvéolaire pulmonaire faisant intervenir a) Pompes Na+/K+ ATPase b) Pic de catécholamines néonatal c) Gradients de pression intra-thoracique Choc septique NNé: 29% DC (Han YY, 2003) Inhalation méco nécessitant ventilation 6,4% DC. Tous les centres utilisent le NO si Hypoxémie réfractaire (Nolent P 2004) La dopamine augmente également les PAP et le rapport PAP/PAS La dopamine est le vasopresseur le plus utilisé. Des échecs de traitement du choc malgrè des fortes doses de dopa ont été rapportées

Adaptation Circulatoire néonatale Augmentation des résistances systémiques Fermeture du canal artériel Effets vasodilatateurs de l’oxygène Effets vasodilatateurs des catécholamines Augmentation rapport débit/pression pulmonaire Choc septique NNé: 29% DC (Han YY, 2003) Inhalation méco nécessitant ventilation 6,4% DC. Tous les centres utilisent le NO si Hypoxémie réfractaire (Nolent P 2004) La dopamine augmente également les PAP et le rapport PAP/PAS La dopamine est le vasopresseur le plus utilisé. Des échecs de traitement du choc malgrè des fortes doses de dopa ont été rapportées

CA APD TAP VG VD OG OD V. Pulm. Ao Asc. Ao VCS VCI Ductus veinosus SaO2: 25% PO2:13mmHg SaO2: 65% PO2:25mmHg SaO2: 55% PO2:22mmHg SaO2: 80% PO2:30mmHg SaO2: 50% PO2:20mmHg APD TAP Ao VG VD VCS OG OD VCI V. Pulm. Ductus veinosus Placenta V Ombilicale Art Ombilicales

CA APD TAP VG VD OG OD V. Pulm. Ao Asc. Ao VCS VCI Ductus veinosus Placenta V Ombilicale Art Ombilicales

CA APD TAP VG VD OG OD V. Pulm. Ao Asc. Ao VCS VCI Ductus veinosus Placenta V Ombilicale Art Ombilicales

CA APD TAP VG VD OG OD V. Pulm. Ao Asc. Ao VCS VCI Ductus veinosus Placenta V Ombilicale Art Ombilicales

Adaptation Circulatoire néonatale Augmentation des résistances systémiques Fermeture du canal artériel Effets vasodilatateurs de l’oxygène Effets vasodilatateurs des catécholamines Augmentation rapport débit/pression pulmonaire Choc septique NNé: 29% DC (Han YY, 2003) Inhalation méco nécessitant ventilation 6,4% DC. Tous les centres utilisent le NO si Hypoxémie réfractaire (Nolent P 2004) La dopamine augmente également les PAP et le rapport PAP/PAS La dopamine est le vasopresseur le plus utilisé. Des échecs de traitement du choc malgrè des fortes doses de dopa ont été rapportées

Effet de l’augmentation de la PvO2 Control O2 test * * O2 test HTAP Pulmonary artery pressure HTAP HTAP n=5 * * Control n=5 O2 test Control * ; p<0.05 (compared to baseline) Pr Laurent STORME, CHRU Lille

PaO2 13-25 mmHg 80-100 mmHg Qpulm RVP PaO2 Naissance Temps

Adaptation Circulatoire néonatale Augmentation des résistances systémiques Fermeture du canal artériel Effets vasodilatateurs de l’oxygène Effets vasodilatateurs des catécholamines Augmentation rapport débit/pression pulmonaire Choc septique NNé: 29% DC (Han YY, 2003) Inhalation méco nécessitant ventilation 6,4% DC. Tous les centres utilisent le NO si Hypoxémie réfractaire (Nolent P 2004) La dopamine augmente également les PAP et le rapport PAP/PAS La dopamine est le vasopresseur le plus utilisé. Des échecs de traitement du choc malgrè des fortes doses de dopa ont été rapportées

(S Jaillard et al Am J Physiol. 2001) Effets de la Noradrénaline Pendant la Période Périnatale (S Jaillard et al Am J Physiol. 2001)

Adaptation Circulatoire néonatale Augmentation des résistances systémiques Fermeture du canal artériel Effets vasodilatateurs de l’oxygène Effets vasodilatateurs des catécholamines Augmentation rapport débit/pression pulmonaire Choc septique NNé: 29% DC (Han YY, 2003) Inhalation méco nécessitant ventilation 6,4% DC. Tous les centres utilisent le NO si Hypoxémie réfractaire (Nolent P 2004) La dopamine augmente également les PAP et le rapport PAP/PAS La dopamine est le vasopresseur le plus utilisé. Des échecs de traitement du choc malgrè des fortes doses de dopa ont été rapportées

Circulation pulmonaire foetale Vasoregulation Vasoconstriction induite par la pression (Réponse Myogénique) Vasodilatation induite par le débit (Shear stress) The fœtal pulmonary circulation is characterized by it’s ability to time dependent vasoregulation. Although many stimuli, such increased PaO2, shear stress, and several pharmacologic agents, briefly increase fetal pulmonary blood flow, vasodilation is often transient as flow decreases toward baseline despite prolonged exposure to these dilator stimuli. This pattern suggests that the fetal pulmonary circulation is capable of autoregulation, an ability to oppose vasodilation with time.(Storme L, 1999).

Circulation pulmonaire foetale Vasoregulation Vasoconstriction induite par la pression (Réponse Myogénique) Vasodilatation induite par le débit (Shear stress) The fœtal pulmonary circulation is characterized by it’s ability to time dependent vasoregulation. Although many stimuli, such increased PaO2, shear stress, and several pharmacologic agents, briefly increase fetal pulmonary blood flow, vasodilation is often transient as flow decreases toward baseline despite prolonged exposure to these dilator stimuli. This pattern suggests that the fetal pulmonary circulation is capable of autoregulation, an ability to oppose vasodilation with time.(Storme L, 1999).

Smooth muscle cell contraction Ca2+ Ca2+ Chanel Ca2+ Ca2+ CaM SR MLCK Contraction ADP ATP Relaxation MLC-P MLC P MYPT -1 MLCPh active

Calcium sensitization Smooth muscle cell contraction Ca2+ Ca2+ Chanel Calcium sensitization RhoA GDP Inactive RhoA GTP Active Ca2+ Ca2+ CaM SR Sustained Contraction Sustained contraction, even if cytosolic Ca2+ levels fall (Somlyo, 2003) MLCK CALCIUM SENSITIZATION The extent of myosin like chain phosphorylation or force of contraction induced by an agonist is greater than that caused by equal amounts of calcium increased by depolarisation, a phenomenon termed calcium sensitization (Somlyo AP 1994 dans Jarajapu Y, 2005). Because inhibition of myosin light chain phosphatase prevents dephosphorylation of myosin light chains, contraction can be sustained even if cytosolic Ca2+ levels fall, a process referred to as Ca2+ sensitization (Somlyo AP, 2003 dans Fagan KA, 2004). In isolated pulmonary arteries , hypoxia causes a transient peak in cytosolic Ca2+that presumably activates myosin light chain kinase and initiates the transient initial contraction by increasing phosphorylation of myosin light chains. However, the progressive secondary phase of hypoxic contraction is associated with a constant elevation level of cytosolic Ca2+ and is likely due to Ca2+ sensitization of the contractile apparatus (Robertson TP, 2000 dans Fagan KA 2004). ADP ATP Relaxation MLC-P MLC P ATP MYPT -1 MLCPh active Rho-Kinase ADP MYPT -1 MLCPh-P inactive

Rho-Kinase inhibitors Smooth muscle cell contraction Ca2+ Ca2+ Chanel Calcium sensitization Ca2+ Ca2+ CaM SR Sustained Contraction MLCK Rho-Kinase inhibitors Fasudil, Y27632 Contraction CALCIUM SENSITIZATION The extent of myosin like chain phosphorylation or force of contraction induced by an agonist is greater than that caused by equal amounts of calcium increased by depolarisation, a phenomenon termed calcium sensitization (Somlyo AP 1994 dans Jarajapu Y, 2005). Because inhibition of myosin light chain phosphatase prevents dephosphorylation of myosin light chains, contraction can be sustained even if cytosolic Ca2+ levels fall, a process referred to as Ca2+ sensitization (Somlyo AP, 2003 dans Fagan KA, 2004). In isolated pulmonary arteries , hypoxia causes a transient peak in cytosolic Ca2+that presumably activates myosin light chain kinase and initiates the transient initial contraction by increasing phosphorylation of myosin light chains. However, the progressive secondary phase of hypoxic contraction is associated with a constant elevation level of cytosolic Ca2+ and is likely due to Ca2+ sensitization of the contractile apparatus (Robertson TP, 2000 dans Fagan KA 2004). ADP ATP Relaxation Relaxation MLC-P MLC P ATP MYPT -1 MLCPh active MLCPh active Rho-Kinase ADP MYPT -1 MLCPh-P inactive MLCPh-P inactive

Pendant la vie fœtale À la naissance Après la naissance Vasoconstriction généralisée des vaisseaux pulmonaires À la naissance Vasodilatation péri-alvéolaire sous l’action de la ventilation et de l’O2 Après la naissance Extension progressive par augmentation des contraintes de cisaillement

Défaut d’adaptation circulatoire du nouveau-né prématuré Exemple de la persistance du canal artériel Choc septique NNé: 29% DC (Han YY, 2003) Inhalation méco nécessitant ventilation 6,4% DC. Tous les centres utilisent le NO si Hypoxémie réfractaire (Nolent P 2004) La dopamine augmente également les PAP et le rapport PAP/PAS La dopamine est le vasopresseur le plus utilisé. Des échecs de traitement du choc malgrè des fortes doses de dopa ont été rapportées

VG VD OG OD TAP APD CA V. Pulm. CA APD TAP VG VD OG OD V. Pulm. Ductus veinosus Placenta VCI Ao V Ombilicale TAP APD CA V. Pulm. Art Ombilicales VCS Asc. CA Ao Asc. APD TAP Ao VG VD VCS OG OD VCI V. Pulm. Ductus veinosus Placenta V Ombilicale Art Ombilicales

Persistance du canal artériel Écho hémodynamique: Diamètre >1,5mm.kg-1 Rapport OG/Ao >1,4 Vmax CA basse VTD APG > 0,20 m.s-1 Fréquence: Inverse /terme Augmente avec le RCIU Choc septique NNé: 29% DC (Han YY, 2003) Inhalation méco nécessitant ventilation 6,4% DC. Tous les centres utilisent le NO si Hypoxémie réfractaire (Nolent P 2004) La dopamine augmente également les PAP et le rapport PAP/PAS La dopamine est le vasopresseur le plus utilisé. Des échecs de traitement du choc malgrè des fortes doses de dopa ont été rapportées Rakza T. et coll., J Pediatr, 2007;151:624-8 El Hajjar M. et coll., ADC-FN, 2005;90F419-22

Persistance du canal artériel Complications HypoTA Enterocolite ulcéro-nécrosante Hémorragie intraventriculaire Hémorragie pulmonaire Dysplasie Broncho-pulmonaire Ohlsson A, et coll. Cochrane Database Syst Rev. 2010 Traitement par Ibuprofène Précoce, mais pas prophylactique Shah SS, et coll. Cochrane Database Syst Rev. 2003 Choc septique NNé: 29% DC (Han YY, 2003) Inhalation méco nécessitant ventilation 6,4% DC. Tous les centres utilisent le NO si Hypoxémie réfractaire (Nolent P 2004) La dopamine augmente également les PAP et le rapport PAP/PAS La dopamine est le vasopresseur le plus utilisé. Des échecs de traitement du choc malgrè des fortes doses de dopa ont été rapportées Chirurgie en 2nde intention Malviya M. et coll. Cochrane Database Syst Rev. 2008

Adaptation Circulatoire néonatale: à retenir +++ L’augmentation du débit pulmonaire néonatal est lié à : L’augmentation des résistances systémiques La fermeture du canal artériel Choc septique NNé: 29% DC (Han YY, 2003) Inhalation méco nécessitant ventilation 6,4% DC. Tous les centres utilisent le NO si Hypoxémie réfractaire (Nolent P 2004) La dopamine augmente également les PAP et le rapport PAP/PAS La dopamine est le vasopresseur le plus utilisé. Des échecs de traitement du choc malgrè des fortes doses de dopa ont été rapportées

Adaptation Circulatoire néonatale: à retenir +++ L’augmentation du débit pulmonaire néonatal est lié à : L’augmentation des résistances systémiques La fermeture du canal artériel Les effets vasodilatateurs de l’oxygène Les effets vasodilatateurs des catécholamines L’augmentation du rapport débit/pression pulmonaire Choc septique NNé: 29% DC (Han YY, 2003) Inhalation méco nécessitant ventilation 6,4% DC. Tous les centres utilisent le NO si Hypoxémie réfractaire (Nolent P 2004) La dopamine augmente également les PAP et le rapport PAP/PAS La dopamine est le vasopresseur le plus utilisé. Des échecs de traitement du choc malgrè des fortes doses de dopa ont été rapportées

Cyclic GMP-dependant protein kinase (cGK or PKC or PKG) ET-1 5-HT, … CCBs Ca2+ Bosentan PGI2 NO Ca2+ Chanel PLC Adenyl Cyclase Guanylate Cyclase ATP GTP RhoA GDP Inactive RhoA GTP Active cAMP cGMP PDE-5 Sildenafil 5’-GMP Ca2+ Ca2+ CaM SR Y 27632, Y 30141 MLCK Contraction Fasudil (HA 1077) ADP ATP Relaxation MLC-P MLC Arachidonic Acid P ATP MYPT -1 MLCPh active Rho-Kinase Telokin-P ADP MYPT -1 MLCPh-P inactive Cyclic GMP-dependant protein kinase (cGK or PKC or PKG) Rp-8-Br-PET-cGMPS

Acethylcholin, shear stress, myogenic response L-NA NO synthase L arginine L Citruline NO iNO Guanylate Cyclase BAY 412272 ODQ GTP 8 Br cGMP Ca2+ cGMP PDE-5 Sildenafil CaM 5’-GMP MLCK Contraction ADP ATP Relaxation MLC-P MLC P MLCPh active