DEVENIR DU MEDICAMENT DANS L’ORGANISME Lionel HARY 2011

étude pharmacocinétique plusieurs étapes : 1° Pénétration dans l’organisme passage dans la circulation générale direct (IV) ou phase dite de résorption (absorption: impropre) 2° Diffusion dans l’organisme sanguine tissulaire interaction avec cibles pour action

- transformation métabolique métabolites, inactivation (ou non) 3° L’élimination  : - transformation métabolique métabolites, inactivation (ou non) - excrétion par un ou plusieurs émonctoires des molécules médicamenteuses et/ou des métabolites le principal de ceux-ci étant le rein

Présentation générale

POINT IMPORTANT 1 LIPOSOLUBILITÉ DES MOLÉCULES Pour passage à travers les membranes cellulaires: lié à la présence d’atomes de Carbone, radicaux alkyles (-CH3), halogènes… DIFFUSION PASSIVE Des radicaux tels que –OH ou –COOH diminue le caractère liposoluble Les molécules polaires: non liposolubles

POINT IMPORTANT 1 Diffusion passive Fonction de - faible dimension (+ facile) - forme - surface d’échange (ex TD avec plusieurs couches de cellules à traverser, poumon, …)

Membrane Diffusion Transporteur

POINT IMPORTANT 2 IONISATION DES MOLCULES exemple: R-C00H  R-C00- + H+ + ou – liposoluble polaire, non liposoluble

POINT IMPORTANT 3 PORES & BHE (barrière hémato encéphalique)

POINT IMPORTANT 4 FIXATION possible à des protéines plasmatiques (albumine, voire autres) Fraction libre= [Cp]L/[Cp]T ex: 0,6 soit 60% libre ou 40% liée ex: si [Cp]T = 1  [Cp]L = 0,6 et donc la concentration dans liquide intersticiel 0,6

POINT IMPORTANT 4 CONSÉQUENCES Fraction liée inactive (« stockée ») Fraction liée « non éliminable » Interaction médicamenteuse possible si défixation d’un médicament par un autre

POINT IMPORTANT 4 Fixation aux Protéines Plasmatiques de 0 plus de 99 % Affinité + ou – grande d’une molécule pour un site de fixation d’une PP Saturabilité Compétition

POINT IMPORTANT 4 Exemple de la défixation d’un anticoagulant par un anti-inflammatoire Effet augmenté de l’anticoagulant Hémorragie INTERACTION MÉDICAMENTEUSE

POINT IMPORTANT 4 fixation aux PP et pathologies Hypoprotéinémies (insuffisance hépatique par exemple) Défixation de la bilirubine chez nouveau-né

POINT IMPORTANT 5 FIXATION TISSULAIRE sur protéines tissulaires « STOCKAGE » de molécules liposolubles dans tissu adipeux

1VOIES D’ADMINISTRATION 1.1 Voie orale (per os p.o) Pour les médicaments pouvant être résorbés au niveau du TD (S>200 m²) Non dégradables dans TD (acide, enzymes) Débit sanguin environ 1 litre/min (mais peut être réduit)

1.1 Voie orale La résorption digestive peut être incomplète et perturbée par altération du transit digestif La présence d’aliments peut modifier le résorption (sans a priori du sens de variation) Les molécules résorbées passent par le foie très riche en enzymes: dégradation EFFET DE 1er PASSAGE HÉPATIQUE

1.1 Voie orale BIODISPONIBILITÉ : % du médicament atteignant la circulation générale ( ce qui est résorbé et qui a échappé au 1er passage hépatique) Formes galéniques très diverses liquides, solides, cachets,comprimés.. LP (ou LA) : libération prolongée Résorption de quelques dizaines de minutes à plusieurs heures

1VOIES D’ADMINISTRATION 1.2 Voies parentérales effraction des tissus cutanés nécessitent généralement des actes para-médicaux asepsie 1.2.1 Voie intra veineuse (i.v.)

1.2.1 Voie intra veineuse Administration directe dans l’organisme de toute la « dose » Effet immédiat (résorption immédiate) Durée variable de l’administration: de quelques secondes à plusieurs heures (i.v. continue) liée au volume à injecter, à la durée d’effet souhaitée, à une éventuelle toxicité si trop rapide,…

1.2.1 Voie intra veineuse Galénique adaptée pour que l’administration soit bien tolérée ATTENTION à l’incompatibilié éventuelle de deux solutions perfusées l’une après l’autre (ex réaction chimique, précipitation de sels insolubles)

1.2 Voies parentérales 1.2.2 Voie intramusculaire (i.m.) Voie sous cutanée (s.c.) Les médicaments gagnent les capillaires sanguins par les pores ou en traversant leurs cellules La résorption nécessite plusieurs dizaines de minutes

1.2 Voies parentérales Autres voie parentérales Intra-artérielles (angiographies, certaines chimio –thérapies) Intra-rachidienne: anesthésie rachidienne (injection dans Liquide Céphalo Rachidien)

1.3 Voies transmuqueuses et locales 1.3.1 Voie rectale: peut être d’intérêt en situation de vomissement ou pour éviter « fausse route » orale (nouveau-né) 1.3.2 Voie sublinguale Bénéficie de la riche irrigation sanguine des glandes salivaires Évite éventuelle dégradation digestive

1.3 Voies transmuqueuses et locales 1.3.3 Voie aérienne Empruntée par des anesthésiques généraux gazeux ou volatils Administration locale de bronchodilatateurs (aérosols)

1.3 Voies transmuqueuses et locales 1.3.4 Voie percutanée Application sur la peau de médicament dont la cible d’action est sous celle-ci: anti-inflammatoire visant une stucture musculaire ou tendineuse) La perméabilité cutanée est variable selon les régions du corps et l’âge (plus importante chez le nouveau-né) et peut être augmentée par des lésions

2 DISTRIBUTION OÙ EST LE MÉDICAMENT? ET À QUELLE QUANTITÉ? 2.1- RAPPEL: pour un organisme de 70 Kg, 60 % d’eau (42 litres) dont 1/3 extracellulaire et 2/3 extra cellulaire (soit respectivement 14 litres, dont 3 de plasma, et 28 litres.

OÙ EST LE MÉDICAMENT? ET À QUELLE QUANTITÉ? 2.2- exemple de molécule non liée aux protéines plasmatiques, 200 mg présents dans l’organisme Concentration plasmatique totale 1mg/L (3mg) Concentration dans l’eau interstitielle: 1 mg/L soit 11 mg (équilibre atteint) Si molécule liposoluble  donc présente dans les cellules à 1 mg/L soit 28 mg AU TOTAL 42 mg (sur 200) dans42 litres d’eau

OÙ EST LE MÉDICAMENT? ET À QUELLE QUANTITÉ? MAIS où est le reste? 1-Fixation possible sur les protéines tissulaires: quelle quantité? 2- Stockage possible dans tissu adipeux: quelle quantité? A priori ceci concerne 200 – 42 = 158 mg

OÙ EST LE MÉDICAMENT? ET À QUELLE QUANTITÉ? On ne peut dire que le médicament se « dilue » dans 42 litres, la concentration dans l’eau totale devant être de 200mg/42L soit environ 4,8 mg/L En pharmacologie on va utilisé un volume de distribution calculé par le rapport quantité présente /[Cp]T soit 200/1 Vd = 200 litres

OÙ EST LE MÉDICAMENT? ET À QUELLE QUANTITÉ? La valeur importante de ce volume (théorique) de distribution indique que le médicament est en partie sous forme liée aux protéines tissulaires et (ou) « liposolubilisée »

3 ÉLIMINATION 1ère « piste » 3.1 Élimination rénale - recueil d’urines sur 24 heures après administration de 500 mg - [U] x Vu 0,32 mg/mLx1500 ml 480 mg éliminés soit 96 % On peut dire que l’élimination est rénale (sous forme inchangée)

3.1 Élimination rénale MAIS pour d’autres médicaments, la quantité retrouvée (sous forme inchangée) peut n’être que de quelques % POURQUOI? COMMENT?

* informations CINQ litres de sang CINQ litres /min (débit repos) CINQ parts de 1 litre/min CERVEAU REINS FOIE CŒUR la cinquième pour le reste

3.1 Élimination rénale REIN FILTRE 20 % du Débit Plasmatique rénal (600mL/min) soit env 120 mL/min: FILTRATION des petites molécules Réabsorption d’eau et d’électrolytes : 99% Reste environ 1% 1 mL/min débit urinaire

3.1 Élimination rénale (glomérule; néphron) H2O Na+ Cl- K+

3.1 Élimination rénale Les solutés se concentrent au cours du passage du filtrat dans le néphron Si la molécule est liposoluble : passage vers le milieu insterstitiel RÉABSORPTION Celle-ci peut concerner 99 % Élimination rénale très faible (1 %) N’y a-t-il pas autre mode d’élimination?

3.1 Élimination rénale DE PLUS Il existe physiologiquement des systèmes de transport pour favoriser en particulier des molécules (déchets) polaires en « pompant » les molécules du milieu interstitiel vers le néphron Quelques médicaments peuvent emprunter ces transporteurs Leur élimination rénale sera plus importante que s’il y avait la filtration seule SÉCRÉTION ACTIVE

3.1 Élimination rénale On effectue un recueil urinaire sur 2 heures: 120 mL soit 60 mL/h On effectue un prélèvement sanguin au milieu de cet intervalle de temps Sont mesurées: [Cu] = 2 mg/mL [Cp] = 0,02 mg/mL

3.1 Élimination rénale La quantité éliminée par voie urinaire est de 60 mL/h x 2 mg/mL= 120 mg/h Quel volume de plasma faut il en 1 heure pour obtenir ces 120 mg? R: 120 mg.h-1/0,02 mg.mL-1 soit 6000 mL/h ou 100 mL/min 100 mL de plasma « épurés » par minute

3.1 Élimination rénale Volume de plasma épuré par le rein par unité de temps C’est la définition de la clairance rénale Note: le médicament présent hors du plasma revient vers ce dernier au fur et à mesure qu’il disparaît du plasma (où les concentrations vont décroître)

3.1 Élimination rénale La clairance rénale dans l’exemple est proche du Débit de Filtration Glomérulaire : FILTRATION seule Si RÉABSORPTION, la clairance rénale sera inférieure (par ex quelques ml/min) Si SÉCRÉTION ACTIVE, la clairance rénale sera supérieure (par ex 250 mL/min)

3.1 Élimination rénale REMARQUES 1- La fraction de médicament éventuellement fixée aux protéines plasmatiques ne peut être filtrée. La clairance rénale sera donc diminuée 2- INSUFFISANCE RÉNALE

3 ÉLIMINATION 3.2 Autre piste d’élimination Il existe dans l’organisme de nombreuses enzymes qui permettent le transformation de molécules endogènes (synthèse, dégradation) FOIE MÉTABOLISME Certaines molécules médicamenteuses peuvent être prises en charge par ces enzymes: métabolites Devenir de ces métabolites?

3 ÉLIMINATION 3.2 ÉLIMINATION MÉTABOLIQUE - Dégradation des molécules - par ex par oxydation - enzymes dont cytochromes - ex: 3A4    famille sous-famille sous-sous-famille

3.2 ÉLIMINATION MÉTABOLIQUE 3.2.1 Réactions d’oxydations Celles-ci sont nombreuses et fréquentes Exemple d’une molécule possédant dans sa formule un radical alkyl R-NH-CH3 +O2  R-NH2 + CO2 +H2O (déméthylation, déalkylation) métabolite plus polaire

3.2.1 Réactions d’oxydations Autre exemple oxydation d’un atome C, N, ou S  R-H + O2  R-0H hydroxylation métabolite plus polaire

3.2.1 Réactions d’oxydations Conséquences et questions Le métabolite est il actif (comme la molécule mère), inactif, toxique? Molécules plus petites Meilleure élimination rénale (métabolites plus polaires) (-OH, moins de C) (métabolites mis en évidence dans l’urine)

3.2 ÉLIMINATION MÉTABOLIQUE Il existe d’autres exemples de transformations métaboliques simples Hydrolyse d’esters (estérases) qui permettent la « libération » du principe actif (forme acide) Les réactions de métabolisme vues jusqu’ici sont qualifiées « type I »

Réactions de conjugaison +H plus hydrosoluble +L plus liposoluble 3.2.2 Réactions de type II Addition d’un groupement sur la molécule d’origine ou un métabolite de type I Réactions de conjugaison +H plus hydrosoluble +L plus liposoluble GREFFE A PARTIR D’UN REACTIF NATURE DE LA REACTION Acide glucuronique Glucuronoconjugaison (+H) sulfate sulfoconjugué(+H) S-adénosyl méthionine Méthylation (+L) Acetyl CoA Acétylation (+L) (génét.) Glutathion Mercapto conjugaison (détox)

3.2 ÉLIMINATION MÉTABOLIQUE VARIABILITÉS - état physiologique (âge, nouveau-nés) Insuffisance hépatique Polymorphisme génétiquement déterminé (cytochromes, conjugaisons) Induction ou inhibition enzymatique (cytochromes) par d’autres médicaments

3 ÉLIMINATION 3.3 AUTRES VOIES D’ÉLIMINATIONS Sécrétions digestives (salive, sécrétions gastriques et pancréatiques, bile) Réabsorption possible : cycle entéro-hépatique Air expiré Larmes, sueur Lait maternel Cheveux

3 ÉLIMINATION Pour l’élimination par transformations on peut parler de « clairance métabolique » Globalement on peut parler de clairance totale ClT = ClR + autre(s) clairance(s)

CONCLUSION Résorption complète (i.v.) ou plus ou moins complète (p.o.) Les concentrations dans l’organisme sont d’autant plus élevée que la quantité (dose) présente est élevée (plus d’effet souhaité; plus d’effet indésirable?)

CONCLUSION Clairance totale plus ou moins élevée Plus elle est élevée plus, plus la disparition du médicament est rapide Elle peut être altérée

CONCLUSION L’élimination (disparition du médicament) s’effectue à partir du plasma (reins, foie,…) Plus le volume à épurer (Vd) est important, plus cette disparition est lente