HTLV-1 et HTLV-2 HTLV-1 (Human T-cell Lymphotrophic Virus type 1) : 1er rétrovirus oncogène découvert chez l’homme en 1980 (R. GALLO) HTLV-2 (Human T-cell Lymphotrophic Virus type 2) : Isolé en 1982 Séquence proche de HTLV-1, mais différent par certains aspects épidémiologiques et pathogéniques Structure génétique très voisine des STLV (Simian T-cell leukemia virus) isolé chez différents singes
2 à 10 % des individus infectés développeront une pathologie HTLV-1 Leucémie-lymphome T de l’adulte : (ATLL : Adult T-cell Leukemia/Lymphoma) 20 à 60 ans après l’infection initiale Formes leucémiques aigues (50 %) rapidement mortelles Formes leucémiques chroniques (20 %) Formes lymphomateuses (25 %) Formes smoldering ou indolentes (5 %) évoluant vers la forme aigue ou chronique 2 à 10 % des individus infectés développeront une pathologie
HTLV-1 Myélopathie chronique associée à HTLV-1/ Paraparésie spastique tropicale : (TSP/HAM : Tropical Spastic paraparesis/HTLV-1-associated myelopathy) Survient surtout chez la femme (début à 45 ans : troubles de la marche, douleurs et contracture des membres inférieurs, troubles sphinctériens) Evolution chronique aboutissant à un état grabataire en quelques années Autres : myosites, uvéites, dermatites, arthrites, syndrome de Sjögren, …
HTLV-2 Pathologies liées mal définies Myélopathie chronique ressemblant à des TSP/HAM Prolifération de cellules lymphoïdes CD8 chez des VIH+ ? Prédisposition aux infections pulmonaires ?
HTLV-1 et HTLV-2 Famille des Retroviridae : Genre Lentivirus : HIV (Human Immunodeficiency Virus) Genre Retrovirus : BLV (Bovine Leukemia virus), STLV (Simian T-cell Lymphotrophic virus), HTLV (Human T-cell Lymphotrophic virus) 2 types : HTLV-1 et HTLV-2
Structure virale Génome ARN (+) 2 copies Capside ( p24) contenant transcriptase inverse, intégrase et protéase Matrice (MA ou p19) protège l’ensemble Enveloppe avec glycoprotéines gp46 et gp21 80 à 110 nm de diamètre
Organisation du génome Génome = 2 molécules d’ARN simple brin d’environ 9000 bp Structure générale commune à celle des rétrovirus Génome encadré par 2 LTR (Long Terminal Repeat) LTR-gag-pol-env-LTR Simple retrovirus
Organisation du génome Gène gag protéines de structure interne ORF situé à cheval sur gag et pol protéase (Pr) Gène pol transcriptase inverse et intégrase Gène env glycoprotéines d’enveloppe : gp21 (tmb) et gp46 (surface) polyprotéine précurseur (p55) p24 (capside) p19 (matrice) p15 (nucléocapside)
HTLV / HIV env gag pol gag pol env pX HIV HTLV vif vpu nef vpr tat tat Glycoprotéines d’enveloppe gp120 (SU), gp41 (TM) Protéines internes p17 MA, p24 CA, p7 NC Enzymes virales protéase, RT, intégrase env gag pol vif vpu nef LTR LTR vpr tat tat rev rev HTLV Pr LTR LTR gag pol env pX Enzymes virales RT, intégrase Protéines régulatrices Tax et Rex Protéines internes p19 MA, p24 CA, p15 NC Glycoprotéines d’enveloppe gp46 (SU), gp21 (TM)
Classification génomique Très grande stabilité génétique Pour HTLV-1 pas de souches spécifiquement leucémogènes ou neurotropes Génome d’HTLV-2 très proche de celui d’HTLV-1 : 65 % d’homologie de séquence Protéines très conservées : p24, Tax et gp21 ou plus variables : p19 Cellules cibles : lymphocytes T CD4+ (probablement aussi les CD8+)
Classification génomique Existence de variants moléculaires géographiques : HTLV-1 : 4 principaux génotypes : Sous-type Cosmopolite (A) Sous-type d’Afrique Centrale (B) Sous-type mélanésien (C) Sous-type d’Afrique centrale-Pygmées (D) HTLV-2 : 4 principaux génotypes (2 à 8 % de variabilité) : Sous-type A : chez toxicomanes IV d’Amérique et d’Europe (Irlande, Suède) Sous-type B : endémique dans les populations amérindiennes, épidémique chez les toxicomanes IV en Italie et Espagne Sous-type C : endémique au Brésil Sous-type D : endémique en Afrique centrale
EXPANSION CLONALE DES CELLULES INFECTEES Grande stabilité génétique du virus Charge provirale HTLV élevée (dans les ATLL, 0,1 à 1 %, jusqu’à 30 % en cas de TSP/HAM) Faible taux de mutations + Transmission verticale par division mitotique des cellules infectées ADN polymérase très fiable EXPANSION CLONALE DES CELLULES INFECTEES
Epidémiologie HTLV-1 Endémique: 15 à 25 millions de sujets infectés dans le monde < 5% de patients atteints d’ATLL ou TSP/HAM Transmission du singe à l’homme à partir de STLV-1 (morsure, consommation de “viande de chasse”) Transmission entre hommes Distribution de HTLV-1 liée à des migrations de populations infectées (traite des esclaves de l’Afrique vers le nouveau monde) Sud-Ouest du Japon Afrique Intertropicale (Afrique centrale, Gabon) Caraïbe Amérique centrale Amérique du Sud (Colombie, Guyane Française, Brésil, Surinam) Mélanésie et Moyen Orient (Nort Est de l’Iran)
Epidémiologie HTLV-1
Epidémiologie HTLV-2 197 000 cas aux Etats Unis - Plusieurs millions dans le monde Transmission à partir de STLV-2 (chimpanzé au Congo) origine centre-africaine de HTLV-2 Epidémique en Amérique, Europe et Asie : Toxicomanes IV Chez les toxicomanes IV : USA jusqu’à 19 % chez noirs américains Italie 1,6 - 8 % Irlande jusqu’à 15 % Vietnam > 60 % Endémique en Amérique du Sud et chez les Pygmées
Epidémiologie HTLV-2
Charge virale faible, transmission par Ly infectés Modes de Transmission Charge virale faible, transmission par Ly infectés Transmission sexuelle : surtout Homme Femme Transmission mère enfant : par allaitement > 6 mois (10 à 20 %) Transmission par voie sanguine : transfusion, drogues iv Transmission par un organe greffé
Diagnostic Diagnostic sérologique (en Routine) Mise en évidence directe du virus (Laboratoire spécialisé)
Diagnostic sérologique Dépistage : ELISA Lysats viraux et/ou protéines recombinantes Trousses mixtes HTLV-1/HTLV-2 Confirmation et différenciation HTLV-1 / 2: WB HTLV-1 : protéines de core : p 19, p24, pr53 protéines d’enveloppe : Rgd 21, MTA-1 HTLV-2 : p24, Rgd 21, K55 Problème des sérologies HTLV-1/HTLV-2 indéterminées
Diagnostic direct PCR à partir de l’ADN proviral des lymphocytes ou à partir d’une biopsie Permet de différencier HTLV-1 de HTLV-2 si sérologie indéterminée Quantification de la charge provirale Charge provirale plus élevée chez les patients symptomatiques
Traitement Traitement des ATLL (formes leucémiques aiguës) : Polychimiothérapies décevantes : médiane de survie 6 mois Essais avec chimio + AZT + IFNα peu concluants Allogreffe Traitement des TSP/HAM : Essais d’association immunomodulateurs-corticothérapie-antiviraux : amélioration transitoire à court terme Traitement symptomatique Anti-rétroviraux inefficaces car le virus se multiplie par expansion clonale et non à l’aide de la reverse transcriptase
Prévention Pas de vaccin disponible Mais stabilité du génome, essais de vaccination Arrêt ou diminution de la durée d’allaitement chez les enfants de mères HTLV séropositives Utilisation de préservatifs Utilisation de seringues à usage unique Dépistage systématique des donneurs de sang, d’organes, de MO, de lait ou de sperme