Histamine et Antihistaminiques Bases moléculaires, cellulaires et tissulaires des traitements médicamenteux 6/12/12 Cours de Pharmacologie Spécialisée

Système histaminergique Ensemble cellules susceptibles de libérer histamine Neuromédiateur Hypothalamus Axones se terminent dans cortex et tronc cérébral Histamine Médiateur libéré dans les cellules et tissus périphériques Mastocytes : cellules ubiquitaires Baspohiles circulants - Poumons, peau, estomac, sang

Dans la plupart des tissus, l’HA est un autacoïde HISTAMINE Monoamine contenant un noyau imidazole Deux modes d’action Dans la plupart des tissus, l’HA est un autacoïde Autacoïde = - substance libérée à partir de cellules isolées - agit à courte ou moyenne distance de ses sites de libération Au niveau du SNC, l’HA est un neuromédiateur

Transmission information Synapse Histidine Histidine decarboxylase Histaminases et N-méthyl transférases Complexe avec protéine et héparine Histamine Acide imidazol-acétique et méthyl-imidazole acétique R

Transmission information Tissus périphériques Libération par dégranulation mastocytaire Ou à partir des cellules entérochromaffines : lors activation cascade du complément Par fixation spécifique des IgE Sous l’action certaines substances et médicaments, dits histamino-libérateurs, par mécanisme indépendant de présence de récepteurs (substance P, morphiniques, curares)

SYNTHESE ET DEGRADATION DE L’HISTAMINE système nerveux central périphérie système nerveux central + périphérie Acide N-méthyl- imidazole acétique Acide N-méthyl histamine B L-histidine L- HNMT, enzyme majoritaire DAO métabolise 15-30 % de l’HA HNMT, enzyme majoritaire DAO métabolise 15-30 % de l’HA (selon Jutel et al, 2009) 6

Récepteurs H1 Distribution Mécanisme post-récepteur Muscles lisses Endothélium Cerveau Mécanisme post-récepteur Augmentation IP3, DAG Phospholipase C

Récepteurs H1 Effets de leur stimulation Rôle physiopathologique Contraction muscle lisse viscéral Libération NO (endothélium vasculaire) Relâchement muscle lisse vasculaire Augmentation perméabilité vasculaire Nociception Prurit par stimulation terminaisons libres des nerfs sensitifs Inflammation Rôle physiopathologique Allergie type I

Récepteurs H2 Distribution Mécanisme post-récepteur Muqueuse gastrique Muscle cardiaque Mastocytes Cerveau Mécanisme post-récepteur Augmentation AMPc

Récepteurs H2 Effets Rôle physiologique Rôle physiopathologique Stimulation sécrétion acide gastrique Rôle physiologique Sécrétion gastrique Rôle physiopathologique Ulcère gastro-duodénal

Récepteurs H3 Distribution Mécanisme post-récepteur Cerveau Plexus myentérique Autres neurones Mécanisme post-récepteur Augmentation AMPc, Ca2+i Le système nerveux entérique est constitué de deux plexus ganglionnaires qui s'étendent sur toute la longueur du tube digestif : le plexus myentérique (ou plexus d'Auerbach), qui se trouve entre les muscles longitudinaux et les muscles circulaires, et le plexus submuqueux (ou plexus de Meissner), situé entre ces derniers et la muqueuse intestinale. Le premier contrôle la motricité et le second les sécrétion.

Récepteurs H4 Distribution Mécanisme post-récepteur éosinophiles neutrophiles lymphocytes TCD4 Mécanisme post-récepteur Augmentation AMPc, Ca2+i

Histaminomimétiques Histaminergiques Médicaments Agonistes Antagonistes Histaminomimétiques Histaminergiques Histaminolytiques Substances inhibant les effets de stimulation des récepteurs histaminergiques Stimulation récepteurs histaminergiques Directs - anti_H1 - anti-H2 : Anti-ulcéreux Indirects Peu d’intérêt en pharmacologie H3 : Béta-histidine (Serc®) : vertiges Ménière

Anti-histaminiques H1 Substances douées d’une affinité mais dépourvues d’efficacité pour récepteurs H1 Empêchent effets de l’histamine mais pas sa libération Effets périphériques vasoconstriction, anti-oedémateux Effets centraux variables selon degré passage BHE effet sédatif important anti-émétique antivertigineux

Classification des anti-H1 1ère génération anticholinergiques et sédatifs 2ème génération généralement dépourvus d’effet anticholinergique peu ou pas sédatifs

Inflammation Environnement Génétique Allergènes Sensibilisation allergénique Corticoïde Immunothérapie spécifique Anti-H1 Adrénaline Allergènes Inflammation Urticaire Œdème de Quincke Choc anaphylactique Conjonctivite Asthme Rhinite

Indications des anti-H1 Allergies Rhinites allergiques saisonnières et perannuelles Urticaire Conjonctivite allergique Ex : lévocetirizine (Xyzall®), desloratidine (Aerius®) Manifestations mineures de l’anxiété hydroxyzine (Atarax®) Effet sédatif, autres effets: antiprugineux +effet anticholinergique Utlisé aussi en prémédication avt AG ou certaines explorations

Indications des anti-H1 Insomnies occasionnelles ou transitoires (indication discutée en cours de réévaluation) prométhazine, Phénergan® alimémazine, Théralène® Mal des transport effet antinaupathique diphénhydramine, Nautamine®

Principales molécules

Contre-indications Liées à l’action anticholinergique Antihistaminiques 1ère génération Hypertrophie prostatique Glaucome Myasthénie Grossesse, allaitement en l’absence données fiables

Pharmacocinétique

Effets indésirables Somnolence Effets anticholinergiques Liée à la stimulation du récepteur H1 cérébral… à priori identique au récepteur H1 périphérique 5 à 10% des patients avec nouveaux anti-H1 Effets anticholinergiques Glaucome Adénome prostate Sécheresse buccale En particulier hydroxyzine (Atarax®), mequitazine (Primalan®) Quasiment nuls avec nouveaux anti-H1

est stimulée par la liaison de l’histamine aux récepteurs H2 Récepteur H2 et sécrétion acide de l’estomac M1 Protéine Kinase A Schubert 2008 Gastrine, inhibiteur:proglumide Schubert, 2008 La pompe à protons (ATPase), qui assure la sécrétion acide de l’estomac, est stimulée par la liaison de l’histamine aux récepteurs H2 23

Anti-H2 Utilisé en thérapeutique pour son effet de réduction de l’acidité gastrique moins depuis la disponibilité des IPP Chef de file: cimétidine (Tagamet) mais à la diff des autres anti-H2 interaction par inh enzymatique (avec phénytoïne, AVK, théophylline…), élimination rénale, effet enti-androgéne (impuissance) Autres: ranitidine (Azantac,Raniplex), famotidine (Pepdine), nizatidine Peu d’interactions, métaboisme hépatique

Médicaments ayant un effet anti-histamine indirect Inhibiteurs de synthèse Tritoqualine = Hypostamine ®, anti-histidine décarboxylase, pas d’effet sédatif et anticholinergique, tt d’appoint des manifestations allergiques, rhinites, conjonctivites, urticaire Inhibiteurs de libération Cromoglycate disodique diminution de libération de médiateurs don’t l’histamine à partir des cellules bronchiques indications dans l’asthme Kétotifène = Zaditen (+ effet antiH1) symptomatique des rhinoconjonctivites allergiques