A Bousquet-Mélou Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse Antibiothérapie raisonnée : apports de la pharmacocinétique/pharmacodynamie A Bousquet-Mélou Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse CEAV de Médecine Interne des Animaux de Compagnie – Toulouse - Dec 2015

Antibiothérapie raisonnée : pour quoi faire ? Efficacité maximale contre les bactéries pathogènes Minimiser la sélection et l’amplification et des résistances Pour les pathogènes cibles : enjeux d’efficacité / santé animale Pour les bactéries non cibles: enjeux de santé humaine Bactéries zoonotiques Bactéries commensales (les flores commensales des animaux sont des réservoirs de gènes de résistance)

Antibiothérapie raisonnée : pour quoi faire ? Efficacité maximale contre les bactéries pathogènes

L’approche PK/PD : les étapes de la genèse d’un effet Principe actif administré Réponse thérapeutique Vitesses de bactéricidie Efficacité Résistance ABSORPTION ELIMINATION DISTRIBUTION Concentrations Plasma Concentrations Biophase PHARMACOCINETIQUE PHARMACODYNAMIE

L’approche PK/PD : les étapes de la genèse d’un effet Principe actif administré Réponse thérapeutique ABSORPTION ELIMINATION DISTRIBUTION Concentrations Plasma ? PHARMACOCINETIQUE PHARMACODYNAMIE

L’approche PK/PD pour la détermination des doses efficaces journalière Fonction de la CMI et des indices PK/PD Paramètres pharmacocinétiques qui contrôlent les concentrations sanguines

L’approche PK/PD pour la détermination des doses efficaces Relation utilisée pour : Ajustement ou individualisation des posologies au sein d’une espèce Extrapolation des posologies entre espèces (espèces mineures)

L’approche PK/PD pour les antibiotiques Les indices d’efficacité des antibiotiques ou indices PK/PD Des critères de substitution pour la guérison clinique ou bactériologique Des manières de standardiser l’exposition sanguine, relativement à la sensibilité du pathogène (la CMI) Exposition exprimée en termes d’Intensité et/ou de Durée Des valeurs seuils (« breakpoints ») de ces indices garantissent la guérison avec une certaine probabilité, >80-90%

Aire24h sous la courbe / CMI (AUC24h / CMI) L’approche PK/PD pour les antibiotiques Les indices d’efficacité des antibiotiques ou indices PK/PD Pic / CMI (Cmax /CMI) concentrations Aire24h sous la courbe / CMI (AUC24h / CMI) CMI Temps > CMI (T > CMI) Temps

From Lees, Svenden & Wiuff, Les indices PK/PD corrélés avec l’efficacité sont fonction de la famille d’antibiotique et du type d’activité antibactérienne From Lees, Svenden & Wiuff, In : Guide to Antimicrobial Use in Animals. Ed. Guadabassi, jensen & kruse, 2008

Action types Chemical groups Drug examples PK-PD indices correlating with bacteriological effects Concentration-dependent killing, usually exerting significant post-antibiotic effect Fluoroquinolones Enrofloxacin, Danofloxacin, Marbofloxacin, Difloxacin, Ibafloxacin AUC/MIC Cmax/MIC Aminoglycosides Streptomycin, Neomycin, Gentamicin, Amikacin, Tobramycin Nitroimidazoles Metronidazole Polymixins Colistin Time-dependent killing with either or not post-antibiotic effect Penicillins Benzylpenicillin, Cloxacillin, Ampicillin, Amoxicillin, Carbenicillin T>MIC Cephalosporines Ceftiofur, Cefalexin, Cefapirin Macrolides & triamilides Tilvalosin, Tylosin, Erythromycin, Tilmicosin, Tulathromycin T>MIC or (AUC/MIC) Lincosamides Clindamycin Phenicols Chloramphenicol, Florphenicol Sulfonamides Sulfadoxine, Sulfadiazine Diaminopyrimidines Trimethoprim Co-dependent killing that is killing action dependent on both duration of exposure and maintained drug concentration Tetracyclines Oxytetracycline, Chlortetracycline, Doxycycline Ketolides Azithromycin, Clarithromycin Glycopeptides Vancomycine

Qui peuvent être espacées fractionnées / perfusion Action types Chemical groups Drug examples PK-PD indices correlating with bacteriological effects Concentration-dependent killing, usually exerting significant post-antibiotic effect Fluoroquinolones Enrofloxacin, Danofloxacin, Marbofloxacin, Difloxacin, Ibafloxacin AUC/MIC Cmax/MIC Aminoglycosides Streptomycin, Neomycin, Gentamicin, Amikacin, Tobramycin Nitroimidazoles Metronidazole Polymixins Colistin Time-dependent killing with either or not post-antibiotic effect Penicillins Benzylpenicillin, Cloxacillin, Ampicillin, Amoxicillin, Carbenicillin T>MIC Cephalosporines Ceftiofur, Cefalexin, Cefapirin Macrolides & triamilides Tilvalosin, Tylosin, Erythromycin, Tilmicosin, Tulathromycin T>MIC or (AUC/MIC) Lincosamides Clindamycin Phenicols Chloramphenicol, Florphenicol Sulfonamides Sulfadoxine, Sulfadiazine Diaminopyrimidines Trimethoprim Co-dependent killing that is killing action dependent on both duration of exposure and maintained drug concentration Tetracyclines Oxytetracycline, Chlortetracycline, Doxycycline Ketolides Azithromycin, Clarithromycin Glycopeptides Vancomycine Schémas posologiques Doses journalières élevées / en une fois Qui peuvent être espacées Doses journalières fractionnées / perfusion ou (Très) longue-action

Infections chez l’Homme Valeurs des indices PK/PD requises pour garantir une efficacité maximale Modèles d’infection chez les rongeurs Infections chez l’Homme

Beta-lactamines : relations entre la réduction de l’inoculum bactérien et T>CMI pour des pathogènes gram-positif ou gram-négatif Pour S. aureus, la cefazoline présente un effet post-antibiotique (EPA) et l’efficacité est maximale dès lors que les concentrations plasmatiques dépassent la CMI pendant 50% de l’intervalle de dosage Pour E.coli , pas d’EPA et une efficacité maximale nécessite des concentrations supérieurs à la CMI pendant plus de 80% de l’intervalle de dosage E. coli S.aureus Mean D log10 CFU per mouse over 24h 50 100 50 100 Time above MIC (% of 24h) Vogelman et al. 1988, J. Inf. Dis.

Beta-lactamines: validation clinique de la valeur seuil de T>CMI Guérison bactériologique versus Temps > CMI lors d’otites moyennes (Craig and Andes 1996) 100 S. pneumoniae Penicillin cephalosporins 50 Bacteriologic cure (%) H. influenzae Penicillin cephalosporins 50 100 Time above MIC (%) Les concentrations plasmatiques libres doivent dépasser la CMI du pathogène pendant 40-50% de l’intervalle de dosage pour obtenir une guérison bactériologique chez 80% des patients

Fluoroquinolones : relations entre le taux de mortalité et AUC>CMI selon le niveau d’activité des défenses immunitaires Immunocompromised Non-neutropenic Breakpoint value Higher Lower

Fluoroquinolones: validation clinique de la valeur seuil de AUC/CMI Infections pulmonaires (nosocomiales) traitées avec la ciprofloxacine en IV AUC/CMI fortement prédictif du % d’éradication bactérienne et de son délai d’obtention AUC/CMI>125 : très fort % d’éradication AUC/CMI>250 : éradication obtenue dès le premier jour de traitement 100 AUC/CMI < 125 AUC/CMI > 125 = Conc moy = 5xCMI % patients remaining culture positive 50 AUC/CMI 125-250 AUC/CMI > 250 4 8 12 Days after start of therapy

Pour résumer Le type d’indice PK/PD corrélé avec l’efficacité : Dépend du mécanisme d’action de l’antibiotique vis-à-vis du pathogène : homogène au sein d’une même famille Intensité de l’exposition (AUC/CMI, Cmax/CMI) pour les antibiotiques concentration-dependants et durée de l’exposition (T>CMI) pour les antibiotiques temps-dépendants Est le même quel que soit l’hôte infecté : animaux, humains Les valeurs des indices PK/PD associées à une forte probabilité de guérison: Dépendent de divers facteurs : bactéries (Gram+ vs Gram-), antibiotiques (beta-lactamines), niveau des défenses immunitaires, sites infectieux

Les gros inoculums bactériens sont hétérogènes Antibiothérapie raisonnée : pour quoi faire ? Efficacité maximale contre les bactéries pathogènes Minimiser l’émergence et la sélection des résistances bactériennes Pour les pathogènes cibles : enjeux d’efficacité / santé animale Les gros inoculums bactériens sont hétérogènes

Les gros inoculums sont hétérogènes Mutant résistant « âge de l’infection » Souche sauvage sensible

Doses fortes Sélection / prévention de résistances chez le pathogène Fluoroquinolones : Résistances apparaissent par by mutation (10-7 -10-8) sur les gènes codant pour leurs cibles des (ADN gyrases) Notion de fenêtre de sélection Doses fortes

Conséquences sur les doses % of rats with resistant KP in lungs Early treatment 105 CFU Later treatment 109 CFU Kesteman, AAC, 2009 : In vivo : lung infection Bacteria : Klebsiella pneumoniae Antibiotic : marbofloxacin 100 80 70% 60 50% % of rats with resistant KP in lungs 40 20 0% 0% 16 mg/kg 100 mg/kg marbofloxacin 64 mg/kg

Pourquoi traiter vite ? Réduire le risque de présence de mutants résistants Eviter la présence de bactéries tolérantes («persisteurs»)

Biofilms Les gros inoculums sont hétérogènes « âge de l’infection » Mutant résistant « âge de l’infection » Risque de sélection de clones résistants Biofilms Souche sauvage sensible Risque d’échec : évolution vers la chronicité Handb Exp Pharmacol. 2012;(211):121-33. Persister cells: molecular mechanisms related to antibiotic tolerance. Lewis K. Bactérie tolérante

ANTIBIOTHERAPIES PROBABILISTES INITIEES LE PLUS TÔT POSSIBLE Les gros inoculums sont hétérogènes Mutant résistant « âge de l’infection » ANTIBIOTHERAPIES PROBABILISTES INITIEES LE PLUS TÔT POSSIBLE Risque de sélection de clones résistants Souche sauvage sensible Risque d’échec : évolution vers la chronicité Handb Exp Pharmacol. 2012;(211):121-33. Persister cells: molecular mechanisms related to antibiotic tolerance. Lewis K. Bactérie tolérante

Résumé de la stratégie thérapeutique Traiter Vite et Fort est une combinaison favorable pour : guérison clinique prévention de la sélection de résistance au site infectieux Quels impacts pour la santé publique ?

Antibiothérapie raisonnée : pour quoi faire ? Efficacité maximale contre les bactéries pathogènes Minimiser la sélection et l’amplification et des résistances Pour les pathogènes cibles : enjeux d’efficacité / santé animale Pour les bactéries non cibles: enjeux de santé humaine Bactéries zoonotiques Bactéries commensales (les flores commensales des animaux sont des réservoirs de gènes de résistance)

Flores bacteriennes critiques pour la santé humaine : les flores commensales AB: Voie orale Tube digestif Pathogènes zoonotiques résistants (Salmonelles, Campylobacter spp)‏ Flore commensale (gènes de résistance)‏ 1014 bactéries AB: Voie parentérale Réservoir de gènes de résistance SANTE PUBLIQUE HOMME 5 Sang Biophase Pathogène d'intérêt vétérinaire SANTE ANIMALE 28

Flores bacteriennes critiques pour la santé humaine : les flores commensales AB: Voie orale Tube digestif Pathogènes zoonotiques résistants (Salmonelles, Campylobacter spp)‏ Flore commensale (gènes de résistance)‏ 1014 bactéries AB: Voie parentérale Défavorable Sang « Taper fort » Biophase Pathogène d'intérêt vétérinaire SANTE ANIMALE Favorable 29

Quelle stratégie pour préserver les flores commensales? Durée de traitement Pression de sélection

Quelle stratégie pour préserver les flores commensales? Absence d’essais cliniques en médecine vétérinaire sur les durées de traitements Durée de traitement = CHOIX SOUVENT EMPIRIQUE « la durée précise du traitement n’est pas confortée par une preuve solide » « pas suffisamment d’essais cliniques contrôlés » d’après Organisation Mondiale de la Santé

5 jours de traitement = 7-10 jours de traitement Quelle stratégie pour préserver les flores commensales? Impact de la durée du traitement sur le succès clinique FLUOROQUINOLONE, BETA-LACTAMINE, MACROLIDE traitement exacerbations aiguës de bronchite chronique 5 jours de traitement = 7-10 jours de traitement Falagas et al. JAC 2008:62 442-450 FLUOROQUINOLONE (levofloxacine) traitement pneumonies Dunbar et al. CID 2003:37 752-760 750 mg pendant 5 jours 500 mg pendant 10 jours =

3 jours de traitement = 10 jours de traitement Quelle stratégie pour préserver les flores commensales? Impact de la durée du traitement sur le succès clinique AMOXICILLINE – AC CLAVULANIQUE traitement exacerbations aiguës de bronchite chronique Après ré-évaluation à 3 jours : groupe placebo ou amox-clav 7 jours 3 jours de traitement = 10 jours de traitement Roede et al. Clin Microb Infect 2007:13 284-290 RE-EVALUATIONS 3-5 JOURS POUR DECISION RE-EVALUATIONS LORS DE TRANSITIONS : Injectable / Voie orale Sortie d’hospitalisation

Quelle stratégie pour préserver les flores commensales? Impact de la durée du traitement sur l’émergence résistance : la flore commensale du rhynopharynx AMOXICILLINE : 90 mg/kg pendant 5 j vs 40 mg/kg pendant 10 j Isolement de S. pneumoniae résistants à la pénicilline chez des enfants moins fréquent avec 5 j de traitement Schrag et al. JAMA 2001:286 49-56 PENICILLINE : durée de traitement supérieure à 5 jours Isolement de S. pneumoniae résistants à la pénicilline chez des enfants plus fréquent Guillemot et al. JAMA 1998:279 365-370

« Taper fort » et pas longtemps Flores bacteriennes critiques pour la santé humaine : les flores commensales AB: Voie orale Tube digestif Pathogènes zoonotiques résistants (Salmonelles, Campylobacter spp)‏ Flore commensale (gènes de résistance)‏ 1014 bactéries AB: Voie parentérale Favorable ? Sang « Taper fort » Pathogène d'intérêt vétérinaire et pas longtemps SANTE ANIMALE 35

Durée d’exposition différente Il faut questionner les formulations longue-action Flores commensales Durée d’exposition différente concentrations Seuil Temps “efficace” identique Inoculum pathogène Temps

Conclusion Traiter vite et fort pour Traiter brièvement pour Éradiquer les bactéries Prévenir la sélection de résistances au site infectieux Traiter brièvement pour Limiter la pression de sélection sur les flores commensales « Hit hard and fast … then leave as soon as possible » Clinical cornerstone 2003 S3 (S21-S28) « Hit hard and stop early » Clinical Infectious Disease 2004